[发明专利]限定的单体序列聚合物

说明书

公开了制备限定的单体序列聚合物的工艺，其中首先通过进行一个或更多个顺序单体偶联反应和介于中间的膜渗滤纯化/分离步骤来制备聚合物的主链部分，随后是在沿其长度的预定位置处用一个或更多个侧链来修饰主链部分的步骤。该工艺代表了对现有技术的改进，现有技术对可能存在的侧链的尺寸施加了限制。还公开了通过该工艺可获得的限定的单体序列聚合物。

引言

本发明涉及限定的单体序列聚合物(defined monomer sequence polymer)的制备。特别地，本发明涉及通过渗滤工艺(diafiltration process)制备限定的单体序列聚合物。本发明还涉及通过所描述的工艺可获得的限定的单体序列聚合物。

发明背景

聚合物材料的一级结构—即在聚合物链中的单体单元的顺序排列—在合成大分子中通常控制不良。常见的聚合物通常是由相同单体单元制成的均聚物、或具有简单的链微结构的共聚物，诸如无规或嵌段共聚物。这些聚合物用于许多领域，但不具有限定的序列生物聚合物(诸如寡核苷酸、核酸、蛋白质、肽或寡糖)的结构和功能复杂性。

在限定的单体序列聚合物中存在很大的实用性，所述限定的单体序列聚合物即由官能性结构单元(functional building block)的库组装使得单体次序被精确限定并且其中至少两种或更多种单体在结构上彼此不同的聚合物。对于这样的分子，可能的是对它们的结构性质例如折叠和自组装，以及还有它们的宏观性质进行编程(Lutz J-F等人，“Sequence-Controlled Polymers”，Science 2013年8月9日，第341卷，第628页)。还设想了医学中的许多应用(Hartmann L和Borner HG，“Precision Polymers：Monodisperse,Monomer-Sequence-Defined Segments to Target Future Demands of Polymers inMedicine”Advanced Materials.2009，第21卷，第3425-3431页)。

对于限定的单体序列聚合物的关键挑战是如何制备它们。已经提出了各种策略，包括使用迭代步骤的生物方法和化学合成，其中单体以给定的次序一个接一个地附接。该方法遭受在每个步骤的纯化的困难。迄今为止已经通过如用于序列限定的生物聚合物(诸如寡核苷酸和肽)的高等聚合化学或固相合成解决了这一挑战(Lutz J-F等人，“Sequence-Controlled Polymers”，Science 2013年8月9日，第341卷，第628页；以及Hartmann L和Borner HG,“Precision Polymers:Monodisperse,Monomer-Sequence-Defined Segmentsto Target Future Demands of Polymers in Medicine”Advanced Materials，2009年，第21卷，第3425-3431页)。

美国专利第8,664,357号报道了用于制备寡核苷酸、肽和肽核酸的工艺，其包括在步骤(i)中合成第一化合物，并且然后在步骤(ii)中通过渗滤工艺分离第一化合物与第二化合物，该第二化合物是合成第一化合物的反应副产物和/或用于合成第一化合物的过量的试剂，其中用于渗滤工艺的膜在有机溶剂中是稳定的并且提供大于对第二化合物的截留率的对第一化合物的截留率。

PCT/GB2015/052287描述了非天然存在的限定的单体序列聚合物的制备，其中具有不同的主链和/或侧链部分的两种或更多种单体彼此迭代地偶联，其中过量的未反应的单体与生长中的聚合物通过膜渗滤工艺分离。

然而，使用膜渗滤技术制备限定的单体序列聚合物具有固有的缺点。为了使这样的工艺有效，被迭代地偶联到生长中的聚合物的单体必须具有足够低的分子量以允许过量的未反应的单体渗透穿过膜，从而允许生长中的聚合物被分离和/或纯化。当期望偶联大体积单体(bulky monomer)时会出现问题，其中过量的大体积单体不容易透过膜。选择具有较大截留分子量(MWCO)的膜通常可能加剧该问题，并且可能导致生长中的聚合物的量不合意地损失在渗透物中。