[发明专利]用于AR-12的增强的透甲递送的方法和组合物

说明书

提供了用于增强AR‑12的透甲递送的方法和组合物，包括施用AR‑12和渗透增强剂。

背景

本申请要求2015年8月17日提交的美国临时专利申请序号62/206,188的优先权。以上提及的申请如同整体重新叙述地通过引用并入本文。

毛癣菌属(Trichophyton)是丝状真菌，其在宿主组织内及宿主组织上生长为菌丝。该真菌通过与诸如被毛癣菌属菌丝和菌丝元件污染的蜕皮鳞屑(shed skin scale)的材料接触而获得。毛癣菌属菌丝产生角蛋白酶，所述角蛋白酶使它们能够使用角蛋白作为营养物来源。毛癣菌属定殖于皮肤的角质化的角质层，提供持续感染的慢性来源。尽管活组织的直接侵入是罕见的，但毛癣菌属真菌的存在诱导周围组织中的炎性应答。由毛癣菌属引起的疾病状况包括皮肤感染(例如足癣[运动员脚]和体癣[金钱癣(ringworm)])、指甲感染和甲床感染(灰指甲(tinea unguium)或甲真菌病)。指甲和甲床的真菌感染是特别关注的，因为真菌可以深入渗透到指甲板、甲床和指甲母质中，造成难以治疗的长期、慢性感染。

用于真菌病原体的当前治疗包括克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑(isavuconazonium)、特比萘芬、制霉菌素、阿莫罗芬、灰黄霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净(anidulafungin)、他伐硼罗(tevaborole)、艾氟康唑(efinaconazole)、两性霉素B脱氧胆酸盐和两性霉素B脂质体，并且通常局部(topically)、口服或静脉内提供。副作用包括肝损伤、过敏反应和激素作用。特别地，基于三唑的药物在延长使用之后具有显著的宿主副作用，例如肝酶的可逆增加、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、消化不良、过敏反应例如瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管性水肿和肝炎。

AR-12(也被称为OSU-03012)先前已被示出表现出抗肿瘤、抗真菌和抗细菌活性。据认为，AR-12诱导含有细胞内微生物的细胞的自噬。

概述

本文描述的方面提供了用于增强AR-12的透甲递送的方法和组合物。

一个方面提供将AR-12施用至指甲的方法，所述方法通过将包含AR-12和渗透增强剂(permeation enhancer)的组合物以足以在指甲板中实现至少约0.02μg/mg的AR-12浓度的量施用至指甲。

关于此方面，渗透增强剂选自由右泛醇和聚乙二醇400组成的组。在另外的方面中，渗透增强剂包括右泛醇和聚乙二醇400。

又一方面提供将AR-12施用至指甲的方法，所述方法通过将包含AR-12和渗透增强剂的组合物以足以实现至少约3μg/cm²的渗透穿过指甲板的AR-12的累积的量施用至指甲。

关于此方面，渗透增强剂选自由右泛醇和聚乙二醇400组成的组。在另外的方面中，渗透增强剂包括右泛醇和聚乙二醇400。

另外的方面提供包含AR-12和右泛醇的组合物。在一个方面中，组合物中的右泛醇的浓度是至少约5％。

另外的方面提供包含AR-12和聚乙二醇400的组合物。在一个方面中，组合物中的聚乙二醇400的浓度是至少约5％。

又一方面提供包含AR-12、右泛醇和聚乙二醇400的组合物。

附图简述

当结合附图时，本公开内容的特征和性质将从下文陈述的详述变得更明显。

图1示出在AR-12和指示的渗透增强剂或没有渗透增强剂的对照被施用至尸体指甲(cadaver nail)持续24小时之后，指甲板中累积的AR-12的量的示例性研究的结果；以及

图2示出在AR-12和指示的渗透增强剂和没有渗透增强剂的对照被施用至尸体指甲之后在一周时间段之后，渗透穿过指甲板的AR-12的累积的量的示例性研究的结果。