[发明专利]特异于黏结蛋白聚糖-1的人源化单克隆抗体

说明书

本发明涉及免疫学、生物技术和医学，特别地涉及基于单克隆抗体的抗肿瘤药物的领域，并且可以在用于治疗肿瘤学疾病的医学中使用。本发明的目标是创建有效的和安全的通用抗肿瘤剂，其生产是有效的、快速的和简单的。该问题通过提出的IgG4同种型的特异于黏结蛋白聚糖‑1的人源化单克隆抗体解决，或具有IgG3片段和氨基酸置换以便增加抗体半衰期，其由作者计算和创建的氨基酸和核苷酸序列的具体组合表征，其被用作用于肿瘤疾病的疗法的自作用物质。核苷酸序列另外地包含在N末端处编码信号分泌序列的片段，和被密码子优化以增加在哺乳动物细胞中的抗体生产。

技术领域

本发明的实施方式涉及免疫学、生物技术和医学，特别地涉及基于单克隆抗体的抗肿瘤药物的领域，并且可以在用于治疗肿瘤学疾病的医学中使用。

背景技术

肿瘤学疾病是心血管疾病之后的第二最常见死亡原因[http://www.who.int/healthinfo/EN_WHS2012_Full.pdf]。根据不同来源，在过去10年中，被诊断患有癌症的人的数目增加了15％。在俄罗斯联邦，每年登记超过490,000例新患者，2.5×10⁶例癌症携带者处于医生的护理下，并且每年超过290,000例癌症患者(cancer-stricken)死于不同的癌症形式。出于该原因，安全、有效和负担得起的抗肿瘤药物的研发和创造是必需的。

一种类型的抗肿瘤药物涉及生物技术合成的产品——单克隆抗体(MAb)。当前有数种药物在使用中，在它们中存在表皮生长因子受体、血管内皮生长因子的MAb，其被证明为对肿瘤细胞活性具有作用并且对不同组织的正常细胞的机能具备不充分的影响[ZhukovN.V.,Tjulandin S.A.Targeted therapy in the treatment of solid tumors:practicecontradicts theory/Biochemistry(Mosc).2008 May；73(5):605-18]。

在世界上，基于单克隆抗体的大约10种抗肿瘤药物在当前被注册并且生产，特别是利妥昔单抗(rituximab)(CD20受体的MAb)、曲妥单抗(trastuzumab)(HER2neu受体是靶标)、贝伐单抗(bevacizumab)(VEGF)、西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)(EGFR)。当前，不存在靶向表面抗原黏结蛋白聚糖-1(CD138)的注册的药物。

黏结蛋白聚糖-1蛋白(CD138)[Wijdenes J.,Dore J.M.,Clement C.,Vermot-Desroches C.(2003).CD138.J.Biol.Regul.Homeost.Agents 16(2):152–5]是利用单克隆抗体进行抗肿瘤疗法的有希望的靶标：已经证明该分子在肿瘤细胞活性中发挥重要作用并且揭示了其对多种组织的正常细胞的机能具有不充分的影响[Guo P.et al.Expressionof legumain correlates with prognosis and metastasis in gastric carcinoma//PloS One.2013.Vol.8,№9.P.e73090]。