[发明专利]治疗过度表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤的方法

说明书

本发明涉及治疗过度表达生长抑素受体的癌症的方法。更具体地说，本发明提供了联合疗法，其中施用肽受体放射性核素疗法(PRRT)和免疫肿瘤学疗法(I‑O疗法)的组合以治疗神经内分泌肿瘤。

相关申请

[不适用]。

发明领域

本发明涉及治疗过度表达生长抑素受体的癌症的方法。更具体地说，本发明提供了联合疗法，其中施用肽受体放射性核素疗法(PRRT)和免疫肿瘤学疗法(I-O疗法)的组合以治疗神经内分泌肿瘤。

发明背景

神经内分泌瘤发生在各种器官部位和组织类型中。神经内分泌肿瘤(NETs)是由内分泌(激素)和神经系统的细胞产生的肿瘤。神经内分泌肿瘤(NETs)包括一组具有一系列形态、功能和行为特征的肿瘤。这些肿瘤一般生长缓慢。但是，它们具有主要扩散到肝脏的潜能，而当它们扩散时，它们可能会危及生命并且难以用现有的方式治疗。

NETs是罕见的异质肿瘤，起源于在整个身体内分布的分散的神经内分泌细胞。术语“神经内分泌”涉及这些细胞合成、储存和分泌由内分泌和神经系统二者产生的神经激素、神经递质或神经调节剂的能力。

大多数NET患者不表现出症状，只有在无关的手术或检查时才发现其肿瘤。虽然产生某些激素和其它化学物质的功能性NETs常常导致患者出现症状，但这些症状的非特异性的性质可能导致延误诊断，或甚至误诊。在正确诊断NET患者的时候，癌症通常已经转移，在大约50%的病例中观察到区域性或远处转移。一旦已发生转移，NETs不能单独通过手术得到有效治疗，一般也不可治愈。

因此，对NETs疗法有很大需求，但目前仅有限数量的选项可用于治疗晚期NETs。

NETs治疗的基础是使用生长抑素类似物(SSA)，如善得定(Sandostatin)(Novartis)或Somatuline® (Ipsen)。传统上，SSA已被用于对症治疗，并且甚至，已经证实某些抗肿瘤活性。化疗和靶向治疗仅注册用于胰腺NET (pNET)，而对于胃肠道(GI)或肺部NETs，仅SSA具有有限的批准使用。其结果是，这是一个事实：许多患者耗尽了所有可用的治疗选择，特别是在晚期疾病背景中，这代表了对转移性NETs的系统性治疗的高度未满足的医疗需求。

在症状级别，SSA用于控制某些临床综合征(统称为类癌综合征)，包括与转移性类癌瘤相关的严重腹泻、潮红发作和心脏病。

大多数NETs过度表达生长抑素受体(SSTR)。这些蛋白G偶联受体在人细胞中表达，其感测细胞外的分子并响应激素生长抑素而激活亚细胞事件。这种短暂持续的内源性激素是内分泌系统的重要调节剂，已经发现在抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的活性中模拟其活性结果的生长抑素类似物，非常有效地控制类癌综合征的相关症状。生长激素、胰高血糖素和胰岛素也常常由类癌瘤产生。

然而，类癌综合征的对症治疗不同于治疗转移性NETs本身。基于部分抗增殖作用，2014年12月，FDA批准了Ipsen的Somatuline® Depot® (Ianreotide)，用于治疗不能切除、分化良好或中等分化的局部晚期或转移性胃肠胰道NET (GEPNET)的成人患者。依维莫司(Afinitor^®，哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的口服抑制剂)已被美国批准用于治疗胰腺来源的进行性神经内分泌肿瘤和分化良好的非功能性、不可切除的局部晚期或转移性胃肠道(GI)或肺来源的NET (在3期试验中观察到11个月的PFS)。迄今为止，这些是至今唯一批准用于中肠肿瘤的“抗肿瘤”疗法。然而，当肿瘤对其效果有抗性或无反应时，通常在治疗开始后6-18个月^1,2,3，没有其它批准的干预GI和肺NET的疗法。因此，目前可用的疗法无法治疗这些肿瘤。

虽然化疗药物和一些靶向疗法已成为pNET的护理标准，但是根据肿瘤侵袭性，反应率有所不同，但估计在大约30%和50%之间。已经批准两种靶向疗法用于治疗进行性非功能性pNET，其生存益处有限。