[发明专利]包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物

说明书

提供了用于透皮施用诸如多奈哌齐的活性剂的方法、组合物以及设备。

相关申请的交叉引用

此处有意空白。

技术领域

本文描述的主题涉及用于透皮施用在粘合剂基质中是难溶性的多奈哌齐和其他活性剂的组合物、设备以及方法。

背景技术

多奈哌齐是具有2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮的化学结构的乙酰胆碱酯酶抑制剂：

多奈哌齐具有379.5的分子量且是亲脂性的(LogP值为3.08-4311)。

Eisai Co.,Ltd的美国专利第4,895,841号描述了包括多奈哌齐的环胺化合物用于治疗包括老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病、皮克氏病和共济失调的痴呆。

多奈哌齐盐酸盐的口服片剂在美国被批准用于治疗阿尔茨海默氏痴呆。口服多奈哌齐可能与胃肠系统相关的不良胆碱能作用有关，包括恶心、呕吐和腹泻以及睡眠障碍。此外，多奈哌齐的口服施用与频繁的血浆波动有关。口服多奈哌齐被迅速吸收，并在约3小时内达到血浆峰值水平(C_max)(Tiseo等人,Br J Clin Pharmacol,1998,46(Suppl 1):13-18)。由于认知障碍的性质，口服药物可能会受到患者顺应性的问题，特别是对于需要全天服用的制剂。

外界已经研究了通过透皮、注射或直肠(栓剂)途径向患有认知障碍的患者递送药物。美国专利第7,858,114号描述了多奈哌齐的经皮吸收制剂，其用作长期递送抗痴呆药物的膏药。美国专利第2014/0370076号描述了包含多奈哌齐或其盐的透皮药物递送系统，其使用通过没有正己烷的方法制备的丙烯酸酯-橡胶混合粘合剂。所提出的其它透皮递送系统使用覆盖层或其他速率限制膜来控制药物从透皮设备的递送，参见例如美国公开申请第2010/0178307号，其描述了第一覆盖层和第二覆盖层的使用。尽管这些教导，在美国没有多奈哌齐透皮贴剂或设备。

长期(例如几天或更长时间)递送抗痴呆药物是困难的。由于皮肤渗透性差，透皮递送包括多奈哌齐在内的碱性药物可能特别困难。此外，一些活性剂在典型透皮制剂中使用的粘合剂和/或其它组分中具有较差或较低的溶解度。此外，需要稳定、长期地施用抗痴呆药物(例如1-10天或更长时间)，其在施用期间提供稳定且有效的药物释放，并且具有适合于长期施用的粘附。

因此，存在解决至少这些缺陷的透皮组合物、设备以及方法的需求。

相关技术的前述实施例和与其相关的限制预期是示例性的而不是唯一的。当阅读说明书和附图的研究后，相关技术的其他限制对本领域技术人员将变得明显。

发明概述

下述的和阐释的其方面和实施方式意味着是示例性的和阐释性的，而不是限制范围。

本发明的目的是提供一种实现诸如多奈哌齐的活性剂的透皮递送的方法和组合物。

在一个方面，提供了用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物。在实施方案中，组合物包括至少约5-50wt％的多奈哌齐游离碱；至少约5-50wt％的至少一种粘合剂聚合物；至少一种溶解度增强剂；以及至少约1-20wt％的至少一种亲脂性促渗剂。

在一些实施方案中，至少一种酸性亲脂性促渗剂选自脂肪酸、α-羟基酸、β-羟基酸和酮基羧酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸和乙酰丙酸。在一些实施方案中，α-羟基酸选自乳酸和乙醇酸。

在一些实施方案中，至少一种溶解度增强剂选自二元酯、二元羧酸的酯和二烷基亚砜。在一些实施方案中，至少一种溶解度增强剂选自琥珀酸二甲酯和琥珀酸二乙酯。