[发明专利]用抗CD38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤

说明书

本发明涉及用抗CD38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤。

技术领域

本发明涉及血红素恶性肿瘤的联合治疗。

背景技术

多发性骨髓瘤(MM)是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于分泌性浆细胞在骨髓中潜在积聚，并具有低增殖指数和延长的寿命。该疾病最终侵害骨骼和骨髓，导致整个骨骼系统发生多种肿瘤和病变。所有癌症中大约有1％以及所有恶性血液肿瘤中略多于10％可归因于MM。MM在老年群体中发生率增加，诊断的中值年龄为约61岁。

目前可用的MM治疗方法包括化疗方案、干细胞移植、(沙利度胺)、(来那度胺)、(泊马度胺)、(硼替佐米)、(卡非佐米)、(帕比司他)、(帕米膦酸)和(唑来膦酸)。目前的治疗方案(包括化疗剂诸如长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松或地塞米松的组合)产生的完全缓解率仅为约5％，并且从诊断时起的中位存活期为大约36-48个月。最新进展使用高剂量化疗然后进行自体骨髓或外周血单核细胞移植，提高了完全缓解率并延长了缓解持续时间。然而，这仅仅是稍微延长了总体存活期，并没有获得治愈的证据。最终，所有MM患者甚至在单独使用α干扰素(IFN-α)或者联合使用α干扰素与类固醇进行维持治疗的情况下也复发。

可用的对MM药物治疗方案的功效受到以下情况的限制：在高达90％患者中，细胞增殖率较低并且产生耐药性。染色体易位、致癌基因突变、信号通路(诸如抗凋亡通路和存活通路)失调以及骨髓微环境被认为与MM中的耐药性有关(参见综述，Abdi等人，Oncotarget 4：2186-2207，2013)。骨髓(BM)微环境涉及恶性浆细胞的增殖、存活、分化、迁移和耐药性(Manier等人，J Biomed Biotechnol 2012；2012年10月3日在线发表，doi：_10.1155/_2012/_157496)。

CD38是一种II型跨膜糖蛋白，对于抗体治疗各种血红素恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)而言是一种有吸引力的靶标。抗CD38抗体在例如国际专利公布No.WO2008/037257、国际专利公布No.WO2008/047242和国际专利公布No.WO2007/042309中有所描述，并且正在临床环境中对其在多发性骨髓瘤和其他血红素恶性肿瘤中的功效进行评估。

发明内容

本发明提供了一种治疗患有CD38阳性恶性血液肿瘤的受治疗者的方法，包括向对其有需要的受治疗者施用抗CD38抗体和生存素抑制剂足以治疗CD38阳性恶性血液肿瘤的时间。

附图说明

图1A.骨髓基质细胞(BMSC)在MM细胞系中介导针对由抗CD38抗体即达雷木单抗诱导的ADCC引起的多发性骨髓瘤(MM)细胞杀伤的保护作用。在存在或不存在健康供体BMSC(HD-BMSC)的情况下，将荧光素酶转导的CD38⁺UM9 MM细胞培养16小时，然后以30∶1的PBMC∶MM细胞比例与连续浓度的达雷木单抗和HD-PBMC一起温育。4小时后通过生物发光成像(BLI)测定MM细胞活力。相对于不含达雷木单抗的细胞活力计算ADCC百分比(％)。误差条表示三次测量的平均值标准误差(SEM)。数据代表3次独立的实验。利用未配对t检验测试含有或不含BMSC的培养物之间的差异(*＝p＜0.05)。

图1B.骨髓基质细胞(BMSC)在MM细胞系中介导针对由抗CD38抗体即达雷木单抗诱导的ADCC引起的多发性骨髓瘤(MM)细胞杀伤的保护作用。在存在或不存在HD-BMSC的情况下，将荧光素酶转导的CD38⁺RPMI8226 MM细胞培养16小时，然后以30∶1的PBMC∶MM细胞比例与连续浓度的达雷木单抗和HD-PBMC一起温育。4小时后通过BLI测定MM细胞活力。相对于不含达雷木单抗的细胞活力计算ADCC％。误差条表示三次测量的SEM。数据代表3次独立的实验。利用未配对t检验测试含有或不含BMSC的培养物之间的差异(*＝p＜0.05)。