[发明专利]作为新生儿抗惊厥药的葡萄糖酸盐基础的组合物

说明书

新生儿癫痫发作与成人癫痫发作不同，许多在成人中有效的抗癫痫药物经常不能治疗新生儿癫痫发作。本文显示出葡萄糖酸‑一种富含于水果和蜂蜜中的天然有机酸，在体外和体内均有效地抑制新生儿癫痫。葡萄糖酸钠显示可抑制细胞培养物中的癫痫样突发活动，并保护神经元免受红藻氨酸诱导的细胞死亡。葡萄糖酸钠还能以在新生动物比老龄动物中远远更有效的方式抑制脑切片中的癫痫样突发活动。一致地，体内EEG记录还显示，葡萄糖酸钠以在新生儿比成年动物中远远更有效的方式抑制癫痫发作活动。在机理上，葡萄糖酸钠在神经元培养物和海马切片中抑制电压依赖性CLC‑3 C1^‑通道。总之，这些数据提出一种新的抗癫痫药物葡萄糖酸盐，其通过阻断CLC‑3 C1^‑通道有效抑制新生儿癫痫发作。

政府支持声明

本发明是在国家卫生研究院颁发的政府资助金No.MH083911和AG045656完成的。政府对本发明有一定的权利。

发明领域

本发明涉及神经障碍领域。特别地，预防和治疗惊厥性障碍，包括但不限于肌肉紧张/阵挛性惊厥、癫痫、杰克逊氏癫痫病症和/或不自主的震颤。例如，一些实施方案涉及治疗和预防新生儿和/或婴儿中的惊厥性障碍。已发现葡萄糖酸基础的组合物对治疗和/或预防新生儿和/或婴儿中惊厥性障碍有选择性的有效性。

背景

癫痫发病率在生命的第一年是最高的，在美国报道的发生率在约1.8-3.5/1,000活产婴儿。Silverstein等人,“Neonatal seizures”Annals Of Neurology 62:112-120(2007)；和Jensen F.,“Neonatal seizures:An update on mechanisms and management”Clinics In Perinatology 36:881-900(2009)。虽然在过去几十年中已经开发了许多抗癫痫药物(AED)，但相对目前的AED新生儿癫痫发作通常是难治的，该药物对大龄儿童或大人更有效。Painter等人,“Phenobarbital compared with phenytoin for the treatmentof neonatal seizures”The New England Journal Of Medicine 341:485-489(1999)；van Rooij等人,“Treatment of neonatal seizures”Seminars In Fetal&NeonatalMedicine 18:209-215(2013)；和Dzhala等人,“NKCC1transporter facilitates seizuresin the developing brain”Nature Medicine 11:1205-1213(2005)。

在某些情况下，即使在AED应用后，脑电图(EEG)记录显示出新生儿持续的皮质癫痫活动，这可能会损害认知发育，并后来导致癫痫。Connell等人，“Clinical and EEGresponse to anticonvulsants in neonatal seizures”Archives Of Disease InChildhood 64:459-464(1989)；Glykys等人,“Differences in cortical versussubcortical GABAergic signaling:a candidate mechanism of electroclinicaluncoupling of neonatal seizures”Neuron 63:657-672(2009)；和Puskarjov等人,“Pharmacotherapeutic targeting of cation-chloride cotransporters in neonatalseizures”Epilepsia 55:806-818(2014)。