[发明专利]用于生产(4S)‑4‑[4‑氰基‑2‑(甲基磺酰基)苯基]‑3，6‑二甲基‑2‑氧代‑1‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1，2，3，4‑四氢嘧啶‑5‑甲腈的方法

说明书

本发明涉及用于生产(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈及其晶形 (A)的改进方法，其用于生产药物。

化合物(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈从WO 2009/080199 A1获知，并且对应于式(I)

式(I)化合物是人白细胞弹性蛋白酶(HLE，EC 3.4.21.37)的抑制剂，该人白细胞弹性蛋白酶还被称为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶 (HNE，hNE)。人白细胞弹性蛋白酶属于丝氨酸蛋白酶家族。蛋白水解酶发现于多形核白细胞(PMN白细胞)的嗜天青颗粒中。细胞内弹性蛋白酶通过分解通过吞噬作用吸收的外来粒子来在防御病原体方面起重要作用。活化的嗜中性粒细胞将HNE从颗粒中释放到细胞外空间中(细胞外HNE)，释放的HNE的一部分保持在嗜中性粒细胞膜外部上(膜结合的HNE)。高活性酶能够分解多种结缔组织蛋白，诸如蛋白质弹性蛋白、胶原和纤连蛋白。在展现出高弹性的所有组织类型中，诸如在肺和动脉中，弹性蛋白以高浓度发生。在许多病理过程(诸如组织损伤)中，HNE在组织分解和重构方面起作用。此外，HNE是炎症过程中的重要调节剂。例如，HNE诱导升高的白细胞介素-8(IL-8) 的基因表达。

因此，推测HNE在许多疾病、损伤和病理改变方面起重要作用，其起源和/或进展与炎症发生和/或增生性肥大组织和血管重构有关。这些可能特别是肺或心血管系统的疾病和/或损伤，或者其可能涉及败血症、癌症病患或其他炎性疾病。HNE抑制剂尤其用于治疗和/或预防肺和心血管系统的疾病。

在WO 2009/080199 A1中，还描述用于生产被视为最接近的现有技术的式(I)化合物的方法。在这种情况下，从3-氟-4-甲基苄腈开始，目标化合物(I)以10个步骤生产，总产率为理论的4.45％。所述化合物通过将色谱级分浓缩为无定形固体来获得；尚未描述建立确定的晶形的最终阶段的确定结晶方法。

以下方案详细显示WO 2009/080199 A1中进行的中间体步骤。

方案1

以上草绘反应方案在WO 2009/080199 A1中描述如下：在方案6 和实施例1A、2A方法B、3A方法B和4A方法B中，从式(II)化合物通过式(III)、(IV)和(V)化合物至式(VI)化合物的反应顺序；在方案 1和实施例3和4中，从式(VI)化合物至式(IX)化合物至式(X)化合物的反应顺序；以及在方案2和实施例5A、5和6中，从式(X)化合物通过式(XI)和(XII)化合物至式(XIII)化合物的反应顺序。在实施例33 方法B中描述式(I)化合物的合成。

使用四种色谱纯化，连同一种用于分离对映体(IX)的手性色谱法步骤。

从WO 2009/080199 A1获知的这种方法在反应的处理中具有各种缺点，其在生产式(I)化合物过程中在技术规模上具有尤其不利的影响。

理论的4.45％左右的总产率是非常低的。许多步骤发生在非常高的稀释度和非常大的试剂剩余。因此，从原子经济的观点来看，特别是用于生产在此合成中具有中心作用的腈-醛中间体4-甲酰基-3-(甲基磺酰基)苄腈(VI)的顺序是不可接受的。

在根据WO 2009/080199 A1的合成中，通过手性色谱法将式(IX) 的外消旋烯丙酯分离成对映体，且以35％的产率分离S-对映体(X)。外消旋物的这种色谱分离是非常昂贵而且是时间密集型的，并且因此对大技术规模上的合成不利。