[发明专利]他喷他多肠胃外给药的稳定制剂

说明书

本发明涉及包含他喷他多或其生理上可接受的盐的肠胃外给药的含水药物组合物，其中他喷他多的浓度为0.10至8.00mg/ml，基于他喷他多游离碱的重量并基于组合物的总体积，并且其中将组合物的pH缓冲为4.0至6.0。本发明还涉及包含药物组合物的容器及用于制备其的方法。本发明还涉及在包装中包含根据本发明的包含物(contained)的试剂盒。根据本发明的药物组合物特别用于治疗疼痛，尤其是优选儿科患者的急性疼痛。

肠胃外给药的各种制剂从现有技术是已知的。

WO 01/22998公开了适合于包装入药物小瓶中，而不产生溶液的抗氧化剂组分的变色的治疗性骨化三醇溶液。

WO 01/93830涉及使用容易氧化的活性成分，尤其是经历长时间是稳定的酚用于获得含水制剂的方法，其由以下步骤组成：通过在惰性气体下填充入之前通过吹入惰性气体清除空气的瓶中使它们保持在惰性气氛下，通过用惰性气体鼓泡使它们经历极度脱氧和/或将其放在真空下，使它们免于可能的氧的再吸收，通过然后使它们经历瓶中得到的最大65,000Pa的低压，同时用塞子塞住，并由此得到具有2ppm以下，并优选1ppm并甚至0.5ppm的溶液中的剩余氧浓度的水溶液。

WO 02/072080涉及肠胃外给药的，尤其是不熔性的扑热息痛水溶液，其在储存中是稳定的并且没有颗粒的变色。所述溶液包含以下物质的混合物：a)每升1至17克的扑热息痛，和b)每升0.01至0.17克的至少一种生理上相容的抗氧化剂，其选自抗坏血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和包含SH基团的不同于N-乙酰基-L-半胱氨酸的稳定剂化合物。所述水溶液不含有机溶剂并具有5.5至6.5的pH值和小于0.5毫克每升的氧含量。

WO 03/041687涉及用于生产稳定的不含抗氧化剂的基于酚物质的溶液的方法，其由以下步骤组成：在低温下并以调节至大于3.0且小于5.0的pH，用惰性气体将溶液脱氧和容器的滞留气体的脱氧，制造管子和用稠密的惰性稀有气体，例如氩气将包含溶质的安瓿和烧瓶惰化以得到酚物质的稳定溶液，其包含在溶液中不大于2ppm的氧，通过双重杀菌过滤将其过滤。

WO 2004/062689公开了组织因子途径抑制剂(TFPI)或TFPI变体的稳定含水组合物，其包含增溶剂、抗氧化剂和缓冲剂。增溶剂和抗氧化剂的组合可以引起TFPI或TFPI变体组合物的储存寿命的显著改进。增溶剂和抗氧化剂基本通过聚集和氧化抵消TFPI或TFPI变体的降解作用。

WO 2008/135601涉及对氧化稳定，基于酚活性成分，易受氧化影响的液体制剂，例如含水溶剂中的扑热息痛，并涉及用于制备这样的制剂的方法。所述制剂和方法的特征在于将活性成分掺合入含水溶剂，所述含水溶剂具有60℃至105℃的温度，5.0至6.0的pH和小于0.0002％的氧浓度。

WO 2009/124586涉及稳定的含水药物组合物，其包含水溶性甲磺酸盐形式的5-[(2RS)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2,4-二胺、生理盐水、乙醇和Povidone 12PF，所述液体具有大于4.8但不大于5.2的pH，并且其中氧量控制为0.8ppm或更小；其可通过过滤和/或通过热处理杀菌，储存更长时间段并且其可用于大剂量注射(bolus injection)或稀释用于i.v.输注。

WO 2011/071400涉及药物用途的扑热息痛的稳定液体制剂并涉及制备稳定扑热息痛溶液的方法。

WO 2013/144814公开了稳定的即用型药物组合物，其包含培美曲塞或其生理上可接受的盐，其中所述组合物不含抗氧化剂、氨基酸和螯合剂。还提供了用于制备所述稳定的即用型药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)将惰性气体吹扫入肠胃外可接受的含水溶剂中直至溶剂的溶解的氧含量达到小于7mg/l，优选小于3mg/l；ii)在搅拌下添加培美曲塞二钠；iii)调节所得溶液的pH至4至9；iv)任选添加额外的含水溶剂；其中在整个过程中用惰性气体吹扫所述组合物。他喷他多的药物剂型从现有技术，例如WO 02/67651、WO 03/035053、WO2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO2009/067703、WO 2009/092601、US 2010/272815和T.M.Tzschentke等，Drugs ofthe future,31(12),2006,1053-1061也是已知的。