[发明专利][9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11BH-吡啶并-[2,1-A]异喹啉-2-基]甲醇及与其相关的化合物、组合物和方法

说明书

具有式(I)结构的化合物，包括其立体异构体以及药物可接受的盐和溶剂化物：其中R₁如本文定义。这类化合物是囊泡单胺转运体2(VMAT2)的抑制剂，并且具有治疗例如运动机能亢进性病症的效用。还公开了含有这些化合物结合药物可接受的载体的组合物，以及涉及对有需要的个体使用的方法。

背景

技术领域

本公开大体上涉及[9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇以及与其相关的化合物、组合物和方法。

相关领域的描述

多巴胺能系统的调节异常与了多种中枢神经系统(CNS)病症关系密切，包括运动机能亢进性(hyperkinetic)运动病症以及诸如精神分裂症和双相性疾病的病况。转运蛋白—囊泡单胺转运体-2(VMAT2)在突触前多巴胺释放中具有重要作用，并调节单胺从细胞质摄取至突触囊泡以便贮存和释放。

3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]-异喹啉-2-酮，又名丁苯那嗪(TBZ)，已作为药物使用了数十年。丁苯那嗪是通过囊泡单胺转运体-2(VMAT2)的儿茶酚胺摄取的强效、可逆的抑制剂(IC₅₀＝3.2nM)(参见，例如，Scherman等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1983)80:584-8)，并且目前用于治疗各种运动机能亢进性病症。与TBZ有关的副作用包括镇静、抑郁、静坐不能和帕金森症。通过TBZ对VMAT2的抑制导致脑单胺在体内消耗(参见，例如，Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.(1984)102:431-6)。TBZ也抑制大鼠脑中的突触前和突触后多巴胺受体(参见，例如，Login等人，(1982)Ann.Neurology 12:257-62；Reches等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1983)225:515-521)。这种TBZ的偏离目标的活性可能是一些观察到的副作用的原因。

TBZ含有两个手性中心，并且是两种立体异构体的外消旋混合物，其迅速且彻底地在体内代谢为其还原形式，3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇，又名二氢丁苯那嗪(HTBZ)。HTBZ被认为以四种单独的异构体存在：即，(±)α-HTBZ和(±)β-HTBZ。2R、3R、11bR或(+)α-HTBZ被认为是活性代谢物的绝对构型(参见，例如，Kilbourn等人,Chirality(1997),9:59-62)。尽管在治疗运动机能亢进性病症中取得成功，但丁苯那嗪具有相当低的和可变的生物利用度。对人施用丁苯那嗪由于大量的首过代谢而变得复杂，并且在尿中很少观测到丁苯那嗪或没有观测到丁苯那嗪。

尽管在本领域中已经取得进展，但在本领域中对于改善的VMAT2抑制剂，包括与其相关的化合物、组合物和方法仍存在需求。本公开满足了这些和其他的需求，参考以下公开内容本公开的内容将是清晰明确的。

发明简述

简言之，本文提供了化合物[9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(R¹＝H)和与其相关的类似物或前药，这类化合物具有结构(I)：

以及其立体异构体和药物可接受的盐或溶剂化物，其中R¹如下文更详细地定义。