[发明专利]用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法

说明书

本发明提供用于治疗各种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症的新型化合物和药物组合物及其制备方法和用途。

优先权要求和相关专利申请

本申请要求于2015年10月21日提交的美国临时申请序列号62/244,267的优先权的权益，其全部内容通过参考整体引入本文。

技术领域

本发明通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地，本发明提供了在关键位置具有一个或多个氘取代的新型化合物，其可用于治疗各种血液恶性肿瘤及相关疾病和病况，以及药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

血液恶性肿瘤(亦称血癌或液体肿瘤)是在血液形成组织的细胞(例如骨髓或免疫系统的细胞)中开始的癌症形式。血液癌症的实例包括急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。

白血病是一种在骨髓和血液中发生的癌症。存在两种类型的白血病：淋巴细胞性白血病涉及淋巴细胞。骨髓性白血病涉及粒细胞。这些白细胞在抗感染中是重要的。淋巴瘤是在淋巴系统中发展的一种癌症。通常有两种类型的淋巴瘤，这取决于癌如何扩散。在霍奇金淋巴瘤中，癌以一定的顺序从一组淋巴结扩散到另一组淋巴结。在非霍奇金淋巴瘤中，癌以随机的顺序从一组淋巴结扩散到另一组淋巴结。骨髓瘤是导致浆细胞在骨髓中形成肿瘤的癌症。骨髓瘤通常在身体的多个地方发现，因此通常称为多发性骨髓瘤。

血液恶性肿瘤的处置包括“等待观察”(例如，在慢性淋巴样白血病或CLL中)或对症治疗(例如，骨髓增生异常综合征或MDS中的输血)。更具侵略性的疾病形式需要用化学疗法、放射疗法、免疫疗法或骨髓移植治疗。例如，利妥昔单抗是针对蛋白质CD20的嵌合单克隆抗体，其用于治疗B细胞衍生的血液恶性肿瘤，包括滤泡淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

异柠檬酸脱氢酶是在多种血液和实体肿瘤恶性肿瘤(包括急性骨髓性白血病和神经胶质瘤，一种预后不良的侵袭性脑肿瘤)中突变的代谢酶。通常，IDH酶有助于为细胞分解营养物质并产生能量。IDH基因突变与急性骨髓性白血病、胶质瘤、软骨肉瘤、肝内胆管癌和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤癌的发展密切相关。它们还导致D-2-羟基戊二酸尿症和Ollier和Maffucci综合征。

血液和实体恶性肿瘤对社会造成越来越大的负担，损害受影响者的健康和生活。尽管已经开发了用于治疗这些疾病和病况中的一些的药物，但是可用的处置通常在临床有效性方面受到限制，并且同时具有不希望的副作用。

对于提供临床有效性改进和副作用减少的创新治疗和治疗方法存在迫切和不断增长的需求。

发明内容

本发明提供了新型、口服可利用的、选择性和有效的突变IDH2蛋白抑制剂。它们特异性地抑制线粒体中的IDH2，其抑制2-羟基戊二酸(2HG)的形成，导致在表达IDH2的肿瘤细胞中既诱导细胞分化又抑制细胞增殖。因此，本发明的化合物是用于治疗患有具有IDH2突变的癌症的患者的高度靶向的药剂。

一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物：

其中R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立地选自H和D；条件是R₁、R₁’、R₂、R₂’、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。

另一方面，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物：