[发明专利]用于治疗非酒精性脂肪肝病的ACC抑制剂组合治疗

说明书

技术领域

本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的严重性或进展的药物组合和方法。

背景技术

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)由范围从相对良性脂肪变性到更严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列病症组成，后者若不治疗，可导致纤维化、肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌。NAFLD是在美国慢性肝病中最常见的原因，且与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征密切相关。

认为脂肪组织对胰岛素的抗性是导致非酯化脂肪酸(NEFA)的肝内流入增加的主要机制之一。此外，脂肪生成和饮食摄入也有助于肝脂质的积累。这种增加的肝脂肪酸负荷被认为是肝毒性的，这是因为存在毒性脂质中间体或通过引起氧化应激和增加的脂质过氧化作用。

已经对开发用于治疗NASH的药理学试剂有着很大的兴趣。胰岛素敏化剂如二甲双胍，噻唑烷二酮如罗格列酮和吡格列酮，以及抗氧化剂如维生素E已在临床试验中得到评估。然而，到目前为止，在美国对NASH尚未获得批准的治疗。因此，仍然需要找到针对这类疾病的新疗法。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药单独的乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂，或其与一种或多种其它治疗剂的组合。在一些方面，ACC的抑制剂具有通式I、II、III、IV或V:

或其药学上可接受的盐，其中各变量在本文定义和描述。

在一些实施方案中，本发明提供包含ACC抑制剂、一种或多种其它治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或载剂的药物组合物。

描述使用所提供的组合的方法的其它实施方案在此详细描述，见下文。

发明详述

如本文所述，在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药单独的ACC抑制剂，或其与一种或多种其它治疗剂的组合。

在一些实施方案中，ACC抑制剂为式I、II、III、IV或V之一的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所述。在一些实施方案中，ACC抑制剂为soraphen A。

在一些实施方案中，其它治疗剂为如本文所述的化合物，见下文。

定义

如本文一般使用，“ACC抑制剂”是指减少乙酰基CoA羧化酶的活性的任何治疗剂。

如本文所述，“非酒精性脂肪肝病”或“NAFLD”是指以过量肝脏脂肪累积为特征和/或由过量肝脏脂肪累积引起的任何疾病或其它有害的病症，包括，但不限于，脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH引起的肝纤维化、NASH引起的肝硬化或NASH引起的肝细胞癌(HCC)。

如本文中所用的术语“受试者”意指哺乳动物且包括人类及动物受试者，诸如家养动物(例如马、狗、猫等)。

如本文中所用，“治疗有效量”意指引发所需生物反应的物质(例如治疗剂、组合物及/或制剂)的量。在一些实施方案中，物质的治疗有效量为当作为给药方案的一部分向罹患或易患疾病、病症及/或障碍的受试者给药时，足以治疗、诊断、预防该疾病、病症或障碍及/或延缓其发作的量。本领域技术人员应了解，物质的有效量可视诸如所需生物终点、待传递的物质、靶细胞或组织等因素而变化。例如，制剂中的化合物治疗疾病、病症或障碍的有效量为缓解、改善、减轻、抑制、预防该疾病、病症或障碍的一或多种症状或特征、延缓其发作、降低其严重程度及/或降低其发病率的量。在一些实施方案中，“治疗有效量”为化合物或含有化合物的组合物足以治疗NAFLD的一或多种症状的至少最小量。

如本文中所用的术语“治疗”指部分或完全缓解、抑制、延缓发作、预防、改善及/或减轻疾病或障碍，或该疾病或障碍的一或多种症状。如本文中所用，术语“治疗”指部分或完全缓解、抑制、延缓发作、预防、改善及/或减轻疾病或障碍、或该疾病或障碍的一或多种症状，如本文所述。在一些实施方案中，治疗可在已发展出一或多种症状之后给予。在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防疾病或障碍或中断其进展。在其它实施方案中，治疗可在未出现症状时给予。例如，治疗可在症状发作之前给予易感个体(例如根据症状病史及/或根据遗传或其它易感性因素)。治疗也可在症状已消退之后继续进行，例如以预防或延迟其复发。因此，在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防疾病或障碍的复发或再现。