[发明专利]用于增强PPARγ表现及核转位之化合物及其医疗用途

说明书

技术领域

本发明提供一种增强PPARγ之表现及核转位之方法及相关医疗用途。

背景技术

在过去十年间，在核受体家族中，过氧化体增殖物活化受体(PPAR)一直受到关注。PPAR为藉由其配体活化之核转录因子且充当代谢症候群中之关键调控因子(Guan,Y.J.Am.Soc.Nephrol,2004,15,2801-2815)。因此，PPAR在某些疾病之成因、发展及控制方面起重要作用，该等疾病诸如胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、II型糖尿病、肥胖、高脂质血症、高血压、血管心病、动脉粥样硬化等。

PPAR分为三个亚型：PPARα、PPARδ及PPARγ，其藉由结合至基因之特定DNA序列来调控基因之表现(Berger,J.等人,The Journal of Biological Chemistry,1999,274(10),6718-6725)。PPARα主要在肝脏、心脏、肠道、肾脏及巨噬细胞中表现，且在活化之后，可以增加脂肪酸之代谢，缓解巨噬细胞中之炎症反应，且减少低密度脂蛋白胆固醇；PPARγ在脂肪细胞、胎盘瘤及其他组织中表现，且在活化之后，不仅可以降低血糖水平及增加胰岛素敏感性，而且在脂质代谢、细胞激素拮抗、消炎、免疫调控、血压调控等方面起到关键作用(Kasuga,J.等人,Bioorg.Med.Chem.2007,15,5177-5190；US 8822519B2)。

PPARγ含有三种同功异型物γ1、γ2及γ3，经由选择性剪接自相同基因转录且展示不同的组织特异性。PPARγ1及γ3之长度相同；然而，γ2含有具有28个胺基酸之额外N端区域。所有PPARγ同功异型物均可以藉由抗糖尿病剂噻唑啶二酮(TZD)活化。TZD藉由靶向核中之PPARγ起作用且由此提高胰岛素抗性，主要提高脂肪组织中之胰岛素抗性，且在肝脏及骨胳肌中以PPARγ表现较低之次要方式起作用。PPARγ对于脂肪细胞分化而言至关重要，因为PPARγ可以调节脂肪组织中之基因表现。配体诱导之活化引起脂质代谢、脂质吸收及胰岛素作用增强，且脂肪分解及游离脂肪酸(FFA)释放减弱。因此，循环中之FFA减少且脂肪组织中之脂质含量增加。已经提出，PPARγ促效剂可以改善高血糖症，其藉由使脂质远离肝脏及肌肉重新分布，对高度FFA诱导之胰岛素抗性作出反应。自内脏脂肪组织排出至皮下脂肪中之脂肪酸引起肝脏之葡萄糖产量减少且葡萄糖稳态改善。PPARγ配体亦与脂肪组织中脂肪细胞激素合成之调控相关，诸如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、介白素-6(IL-6)、抵抗素、瘦素、脂联素，其影响胰岛素作用。TNF-α、IL-6及抵抗素会导致胰岛素抗性，然而瘦素及脂联素可以提高胰岛素敏感性。另外，在胰岛素信号转导受到抑制的肥胖及胰岛素抗性啮齿动物之脂肪组织中，PPARγ使诸如TNF-α之促炎性细胞激素及巨噬细胞之趋化因子的表现减少且从而使其累积。因此，PPARγ促效剂有助于消炎。因此，PPARγ活化将提高肝脏及骨骼肌中之胰岛素敏感性且缓解高血糖症(Peng,Yi-Hui,Structure based drug design of peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)agonists,Doctoral Dissertation,National Tsing Hua University,2010)。

诸多疾病与PPARγ之调控相关。已在糖尿病及以胰岛素抗性为特征之其他疾病之治疗中使用PPARγ促效剂。然而，除糖尿病以外，研究人员亦发现，PPARγ涉及多个调控机制且为用于治疗各种疾病之潜在目标，该等疾病包括：动脉粥样硬化、血脂异常、肥胖及症候群X、心血管疾病、炎症及神经学疾病、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、多发性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、缺血性卒中、脊髓损伤、牛皮癣性关节炎及慢性阻塞性肺病。据报导，PPARγ亦与眼病、病毒感染、肾病、多囊卵巢疾病、炎症性肠病、哮喘、骨骼疾病、衰老及长寿、药物代谢、伤口愈合、痤疮及线粒体功能障碍病相关(Kumar A,Hasamnis A.A clinical update on peroxisome proliferator-activated receptors.Syst Rev Pharm 2010；1:175-81)。