[发明专利]一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法

说明书

本发明涉及一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法。具体地，本发明涉及(R)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑(4‑(2，6‑二氟苯氧基)苯基)‑7‑羟基‑1H‑吡咯并【2，3‑d】哒嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙基‑2‑烯‑1‑酮(式(I)化合物)的I型结晶及制备方法。本发明所得式(I)化合物的I型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及制备方法，具体地涉及(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羟基-1H-吡咯并【2，3-d】哒嗪-1-基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮的I型结晶及制备方法。

背景技术

Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是一个非受体胞质酪氨酸激酶，属于Tec家族激酶，其中Tec家族激酶成员还包括Tec，Itk，Txk和Bmx，这些激酶大多数都主要表达于造血细胞。BTK对于B细胞发育，分化，成熟和信令是至关重要的。BTK的功能丧失性突变在人体中引起X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)，在小鼠中引起与X相关的免疫缺陷。XLA患者在他们的骨髓中具有正常的前B细胞群，但这些细胞无法成熟并进入循环。因此，这些患者基本上也没有循环的B细胞，并且不能产生抗体。BTK在由B细胞受体(BCR)介导的B细胞增殖和活化中起着关键性的作用。对于BCR活化，BTK易位到质膜，质膜被磷酸化，随后启动信号事件包括激活磷脂酶Cγ2(PLCγ2)，最终导致钙动员和涉及核因子κB的转录调控。因为在BCR信号通路中不可缺少的作用，BTK的激酶活性对于各种B细胞恶性肿瘤的发育和修护是关键性的，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和一些非霍奇金淋巴瘤的(关键非霍奇金淋巴瘤)的亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机理中的作用已被临床证实。因此，靶向小分子抑制剂BTK对治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病有好处。

WO2016/007185涉及一种式(I)化合物，即(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羟基-1H-吡咯并【2，3-d】哒嗪-1-基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症及安全性等方面均有所改善。但该专利中未对该化合物的结晶形式进行任何研究。

药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。

发明内容

本发明提供了(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羟基-1H-吡咯并【2，3-d】哒嗪-1-基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮(如式(I)所示)的I型结晶及制备方法，

式(I)所示化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)所示化合物在本发明的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在141℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图3所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.29(20.56)，6.58(13.42)，7.58(11.66)，10.07(8.78)，10.72(8.24)，11.68(7.57)，12.49(7.08)，13.74(6.44)，14.12(6.26)，15.86(5.58)和19.98(4.44)处有特征峰。