[发明专利]一种异吲哚-1，3-二酮类化合物的新用途

说明书

本发明提供了一种可用作钙依赖蛋白激酶的新型骨架化合物在制备预防和治疗寄生虫感染类疾病药物中的应用；本发明公开的异吲哚‑1，3‑二酮类化合物具有抑制钙依赖蛋白激酶活性的作用，可用于制备预防或/和治疗原生虫类感染性疾病的药物，在急慢性寄生虫病中具有潜在的应用前景；通过对比测试，本发明的异吲哚‑1，3‑二酮类化合物针对CDPK1的抑制活性明显优于吡唑并嘧啶类化合物NM‑PP1。

技术领域

本发明涉及医药技术，特别地，涉及一种异吲哚-1，3-二酮类化合物在医药中的新用途。

背景技术

弓形虫(Toxoplasma gondii)是一种细胞内繁殖的寄生虫，是具有最广泛宿主种类的寄生虫之一。当前，弓形虫感染已成为全球最为常见的需住院治疗的食源性传染病之一，全球感染总数已超过20亿人。弓形虫感染对免疫力低下人群，如器官移植、癌症或艾滋病患者等，具有致命威胁。此外弓形虫病还会引发人类胚胎的畸形发育和流产等问题。目前，治疗弓形虫病的药物主要是乙胺嘧啶、磺胺嘧啶等广谱抗菌类化合物，但此类较易产生耐药性和副作用，致使长程疗效下降或患者难以耐受，新型有效药物亟待开发。

I型钙依赖蛋白激酶(Calcium-dependent protein kinase I,CDPK1)是研究人员近期发现的一个针对弓形虫(Toxoplasma)、隐孢子虫(cryptosporidium)以及疟疾虫(plasmodium)等寄生虫感染类疾病潜在的药物靶标。CDPK1蛋白在刚地弓形虫(T.gondii)、小隐孢子虫(C.parvum)和镰状疟原虫(P.falciparum)中是直系同源的，对于寄生虫的细胞侵入和转移具有重要的调控作用，对CDPK1的抑制可达到有效治疗弓形虫病、隐孢子虫病和疟疾的目的。

目前发现的CDPK1抑制剂主要有两类骨架结构，即吡唑并嘧啶类(pyrazolopyrimidine)和5-氨基吡唑4-甲酰胺类(5-Aminopyrazole-4-carboxamid)骨架结构,但为了获取具有高选择性的抑制剂类药物，临床上仍急需开发出具有新型化合物骨架的CDPK1抑制剂。

目前对于使用异吲哚-1，3-二酮类化合物作为抗弓形虫病、隐孢子虫病的药物尚未见报到。

发明内容

本发明的目的是提供异吲哚-1，3-二酮类化合物作为I型钙依赖蛋白激酶抑制剂的新用途。

本发明的另一个目的是提供异吲哚-1，3-二酮类在制备治疗原虫类(Protozoan)寄生虫感染性疾病药物中的应用。

优选的，所述原虫类寄生虫感染性疾病为弓形虫病。

本发明所述的异吲哚-1，3-二酮类化合物，其化学结构式如下：

其中：

R₁，R₆代表H、Br、苯基、4-氯苯基，优选R₁代表苯基。

R₂，R₅代表H、苯桥、1-甲酰桥、1-苯基甲酸酯基-2-甲基乙烯桥、甲基，优选R₂，R₅代表甲酰桥。

R₃，R₄代表H、苯基、4-甲氧基苯基、苯并、N-2-甲基苯-1，3-酮吡咯并，优选R₃，R₄代表4-甲氧基苯基。

R₇代表1位取代的萘、2位取代的N-(4-溴苯基)-4-甲硫基丁酰胺，2-溴苯基，苄基，4-苯甲酸甲酯，3-Cl-4-甲苯基，2-甲基-5-氮羧酸苯基，2位取代的3-甲腈-4，5，6，7-四氢噻吩，优选R₇为1位取代的萘。