[发明专利]一种用于修复软骨和/或治疗骨关节炎的肽

说明书

本发明公开了一种包含23个氨基酸的肽(称为BM23肽)，该肽来源于BMP‑2的氨基酸序列，经突变和修饰而成。该肽相对于BMP‑2具有显著改善的稳定性和体内功效持续时间，具有促进骨髓间充质干细胞分化为软骨细胞和促进软骨细胞增殖的活性，可以用于软骨修复和/或治疗骨关节炎。

技术领域

本发明总体涉及肽领域，更具体而言，本发明涉及用于修复软骨和/或治疗骨关节炎的肽及包含所述肽的药物。

背景技术

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的关节疾病，表现为关节疼痛、僵硬，软骨损伤是导致骨关节炎的主要成因。本病在中年以后多发，女性多于男性，40岁人群的患病率为10％-17％，60岁以上为50％，而在75岁以上人群则高达80％。该病有一定的致残率。而随着人口的日益老龄化，骨关节炎将成为影响人们生活质量的重要问题，骨关节炎药物市场需求将不断扩大。

目前临床上对于骨关节炎的治疗药物分为特异性治疗药物与非特异性治疗药物。非特异性治疗药物以镇痛和控制症状为主，但对软骨没有保护作用，如非甾体抗炎药等。特异性治疗药物可保护关节软骨，延缓骨关节炎进展，如氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双膦酸盐等，但一般起效较慢，需治疗数周才见效，而且对受损软骨的再生没有作用。因此开发一种安全性好、疗效突出的新型骨关节炎治疗药物成为医学界的一大目标。

软骨损伤是导致骨关节炎的主要成因，关节软骨是由丰富的细胞外基质(ECM)和嵌于其中的少数软骨细胞所组成。软骨细胞的代谢受到许多细胞因子的调节，其中，骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)对骨和软骨的合成和代谢具有重要的作用。

骨形态发生蛋白又称骨形成蛋白，是一类能在骨骼外异位诱导骨和软骨形成的酸性多肽。BMP是疏水性酸性糖蛋白，其分子量为18000D，由10余种氨基酸组成。在酸性条件下性能稳定，pH值7.2的溶液中有一定的溶解度，pH值大于8.5完全失活。

BMP是属于TGF-β超家族的一类多功能生长因子，现已有超过20个家族成员被证实和描述，大量文献指出，BMP可以诱导间充质细胞增殖、分化为成骨细胞或软骨细胞，在骨的发生、诱导、修复等方面发挥关键作用，能够影响细胞的生长、分化和凋亡，它能够明显促进培养的软骨细胞的生长和成熟，并且在多种组织的发生发育过程中起着关键作用。

BMP-2是一种酸性多肽，其诱导骨髓间充质干细胞向成骨定向分化的能力在BMP超家族中最强，但半衰期比较短，治疗浓度难以维持，不能在有效的时间内作用于更多的靶细胞，故其诱导活性难以得到充分的发挥，对BMP-2的临床应用造成了极大的局限。目前在研的BMP-2类的药物，多为重组BMP-2，如前所述，此类蛋白稳定性不佳，半衰期短，因此急需开发一种新型药物克服重组BMP-2存在的缺陷。

发明内容

本发明旨在以BMP-2的氨基酸序列为来源，开发出一种稳定的可以用于修复软骨和/或治疗骨关节炎的新型肽。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

第一方面，本发明涉及一种用于修复软骨和/或治疗骨关节炎的肽(称为BM23肽)，该肽通过对天然BMP-2的多肽片段进行突变和修饰而得，其包含23个氨基酸，氨基酸序列为GlnLeuLysHisArgAsnHarHisArgIleLysThrGlySerThrAsnHisGlyLeuValGlnSerLeu(SEQ IDNO:1)，其中第1位氨基酸为D-型谷氨酰胺，第7位氨基酸为高精氨酸，第23位氨基酸为酰胺化的亮氨酸。

优选的，该肽可以用于修复软骨，和/或用于治疗骨关节炎。

优选的，该肽的羧基端可以经过修饰，包括酰胺化或羰基化，优选酰胺化。

优选的，该肽用于软骨损伤和/或骨关节炎的治疗的有效剂量为1-10mg。