[发明专利]用于预防或治疗急性肝衰竭的莪术油包合物及其制备方法

说明书

本申请涉及一种可用于预防或治疗急性肝衰竭的莪术油包合物的制备方法、所得的莪术油包合物及包含其的药物组合物。本申请的莪术油包合物和药物组合物对急性肝衰竭具有明显的降低死亡率，降低转氨酶，抑制肝细胞凋亡坏死，抑制免疫炎症损伤等治疗作用。

技术领域

本申请涉及一种莪术油包合物的制备方法、所得的莪术油包合物及包含其的药物组合物。具体地，本申请涉及一种用于预防或治疗急性肝衰竭的莪术油包合物的制备方法、所得的莪术油包合物及包含其的药物组合物。

背景技术

急性肝功能衰竭(acute liver failure,ALF)是由多因素引起的肝细胞严重损害，导致肝脏器官合成、代谢、转运及排泄等多种功能发生障碍，是临床危害疾病之一，表现出严重肝衰竭症状，如黄疸、凝血障碍、肝性脑病。急性肝衰竭的结果是快速发展成多器官衰竭，最后可因出现多种器官衰竭而发生死亡，死亡率非常高，如不及时实行肝移植，死亡率可高达80-90％，因其发病急，发展快，病情严重，病死率高，严重危害患者生命，是医学上最棘手的综合征之一。目前，对于ALF的药物治疗多处于探索阶段，目前尚无公认的特效药物。

急性肝衰竭的发病机制复杂，感染、药物、毒素、化学品、心血管、代谢均可引发急性肝衰竭。其中最常见的病因是病毒性肝炎、其次为药物/毒物中毒。据报道，内毒素血症、炎性细胞激活并分泌炎症介质、过度免疫、线粒体损伤与能量代谢障碍均在发病过程中起到关键作用。但目前为止，除肝移植外，尚无有效的预防和治疗办法。因此，对急性肝衰竭的早期干预研究具有重要的临床意义。

脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)联合D-半乳糖胺(D-galactosamine，GalN)可诱导小鼠产生暴发性急性肝衰竭。LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，可引起小鼠微血管的功能发生变化，GalN具有特异性肝毒性，可导致小鼠肝弥漫性坏死和炎症。小鼠经过注射GalN导致肝实质细胞损伤和炎症后再注射少量的LPS即可造成急性肝衰竭，即所说的“二次打击”。LPS与GalN联合应用构建暴发性肝衰竭模型，具有重复性好、与人生理特点及变化相似等特点，被广泛用于相关药物的实验室筛选(参见Galanos C,Freudenberg MA,Reutter W.Galactosamine-induced sensitization to the lethal effects ofendotoxin[J].Proc Natl Acad Sci USA,1979,76:5939-5943.[2]；Zeng W,Xiao J,ZhengG,Xing F,Tipoe GL,Wang X,He C,Chen ZY,Liu Y.Antioxidant treatment enhanceshuman mesenchymal stem cell anti-stress ability and therapeutic efficacy inan acute liver failure model[J].Sci Rep,2015,5:11100.doi:10.1038/srep11100.)。

因此，亟需基于公认模型(LPS与GalN)研制并开发一种安全有效的ALF治疗药物。

莪术油为姜科植物蓬莪术(Curcumaphaeocaulis Val.)、广西莪术(CurcumakwangsiensisS.G.LeeetC.F.Liang)或温郁金(CurcumawengyujinY.H.ChenetC.Ling)的干燥根茎经水蒸汽蒸馏或超临界萃取而得。其含有多种活性成分，主要是莪术醇、莪术酮和β-榄香烯。预实验研究发现，莪术油对ALF模型小鼠的死亡率具有高效的预防作用，但其难溶于水、不稳定、生物利用度低、味苦、不易口服等缺点限制了在临床的推广应用。临床上目前使用的莪术油剂型一般包括注射液、乳剂、乳膏剂、栓剂，但这远不能满足临床用药需求，也没能充分发挥其疗效。近年来对莪术油的包合技术研究很多，主要是β-环糊精包合技术，目的是增大莪术油的溶解度，提高其稳定性和水溶性，还可使莪术油粉末化，防止挥发，掩盖不良气味和味道，调节释放速率，提高生物利用度，降低刺激性与不良反应等。但是，目前莪术油的包合方法存在两种问题：包封率低、莪术油渗油，限制了莪术油包合物的进一步开发。