[发明专利]一种注射用盐酸氨溴索的精制方法

说明书

本发明公开一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。本发明操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。

技术领域

本发明涉及化学药物纯化技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸氨溴索的精制方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，化学结构式见下式I：

盐酸氨溴索是一种祛痰药，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发。盐酸氨溴索注射液(商品名：沐舒坦)于上世纪80年代初在德国上市，2000年6月我国批准勃林格殷格翰大药厂生产的沐舒坦进口。盐酸氨溴索注射液临床主要用于：(1)伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病的治疗，如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；(2)手术后肺部并发症的预防性治疗；(3)早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。

盐酸氨溴索的合成文献较多，如专利CN200710128121.4、CN201110445865.5、CN201210543258.7、CN201610122943.0等，但通用的合成路线为：以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与反式对氨基环己醇为原料，经席夫碱缩合、氢化、成盐而得，路线图如下：

根据上述合成路线，盐酸氨溴索中可能引入的工艺杂质主要为反应原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛(杂质E)或反式对氨基环己醇、合成中间体席夫碱(杂质C)。

盐酸氨溴索降解杂质与手性结构及芳胺稳定性有关，尤其是手性结构，实验证明其在高温条件下易降解成杂质B，且溶解液遇光会引起杂质A和异构体杂质D的增加，结晶清除较难。杂质A、B、C、D、E的结构如下：

盐酸氨溴索杂质A、B、C、D、E清除方法较多，如专利CN201110048193.4用醇水溶液精制可有效清除杂质B、E及其他有关物质；专利CN201310045450.8用水精制能将有关物质控制在0.005％以下。但以上方法均以牺牲精制收率为代价，试验证明专利CN201110048193.4用醇水溶液精制一次的收率及专利CN201310045450.8用水精制一次的收率均不到80％，且精制母液因回收成本高，均不适合回收再精制，原料浪费严重。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，本发明操作简捷，成本低，产品纯度高，收率高，能有效清除杂质B，其他单个杂质的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。

本发明提出的一种注射用盐酸氨溴索的精制方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解，过滤，取滤液重结晶，洗涤，干燥得到注射用盐酸氨溴索。

优选地，将盐酸氨溴索粗品用盐酸水溶液加热回流溶解后，需趁热过滤。

优选地，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，搅拌降温至25-30℃，然后降温至0-5℃，静置析晶，过滤取滤饼。

优选地，所述重结晶的具体步骤为：取滤液搅拌降温至72.5-73.5℃，加晶种，在2-3h内搅拌降温至25-30℃，然后停止搅拌，降温至0-5℃，静置析晶2-3h，过滤取滤饼。

优选地，用水洗涤，洗涤用水的温度为0-5℃。

优选地，所述干燥为减压干燥。

优选地，干燥的温度为75-80℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的时间为3-4h。