[发明专利]一种带有超声换能器的药物控释球囊

说明书

本发明公开了一种带有机械超声换能器的药物控释球囊及其制备方法。该药物控释球囊在球囊扩张部分的内管中，装有微型机械超声换能器；在扩张球囊段外表面涂覆有药物涂层，该药物涂层由具有超声响应特性的脂溶性载药微囊和具有水溶性的粘合剂构成。使用时，将药物洗脱球囊导管送达病变部位后撑开，使球囊与病变组织接触。同时，打开微型超声换能器电源向球囊药物涂层施加超声干涉。超声能量从机械超声换能器发出，途径传递介质（球囊充盈时注入的液体，如显影剂），传递到药物涂层。该超声能够加速载药微囊脱离亲水性粘合剂，向具有脂溶性的病变组织中扩散；同时具有超声响应特性的载药微囊在超声作用下发生破裂、释放药物，药物被靶病变组织吸收利用的效率将得到大幅度提高。通过调整载药微囊特性、超声特性，可实现对药物释放量、释放时间的控制，提高药物洗脱球囊导管的有效性和安全性。

技术领域

本发明涉及医疗器械领域。具体涉及一种带有机械超声换能器的药物控释球囊及其制造方法。

背景技术

血管成型术（percutaneoustransluminalangioplasty,PTA）是一种经导管等器械扩张再通动脉粥样硬化或其他原因所致的血管狭窄或闭塞性病变的介入治疗技术。前期主要采用球囊导管进行治疗，也叫球囊血管成形术（balloonangioplasty）。

1977年人类第一次使用球囊治疗冠状动脉狭窄病变。但由于血管管壁的弹性回缩、内膜过度增生及管壁内膜撕裂等可促发血管再狭窄，靶血管术后3-6个月再狭窄率高达30％-50％。之后的几十年中，金属裸支架、金属药物洗脱支架相继出现并取得不断的技术进步。目前市场上主流的冠脉药物洗脱支架（DES）已经能够将PCI术后再狭窄率已至3％以下。但由于接受PCI治疗的患者数量逐年上升，发生支架再狭窄的患者的绝对数量仍然相当可观。目前针对再狭窄而采用的方法包括：单纯球囊的再次扩张、定向斑块旋切术、旋磨术、血管内放射治疗及重复支架植入等，均未能显示其理想的有效性或安全性。研究显示，药物支架内再狭窄后再次植入药物支架发生再狭窄的概率为43％。单纯普通球囊的效果也不容乐观，其再狭窄的发生率较再次支架植入更高。

药物洗脱球囊DEB（在普通球囊其表面包裹抗增生药物），可以在扩张时与血管壁接触的短暂过程中将所载抗增生药物传递给病变部位组织，从而发挥预防再狭窄的作用。由于抗增殖作用所需的局部高浓度药物持续时间较短，故而有利于血管壁内皮化的快速进行，从而避免血栓的发生。ESC2010版指南将使用药物球囊治疗支架内再狭窄列为IIa、B类推荐。

限制药物洗脱球囊在冠脉治疗领域及外周血管病变治疗领域更大范围内推广应用的主要技术瓶颈在于：目前上市的药物球囊均依靠球囊撑开、与血管壁进行短暂接触时的药物被动扩散来达到给药的目的。这导致药物进入病变部位的量无法精确控制(例如专利CN101239216A公开的直接涂覆药物的药物洗脱球囊)和球囊通过血路过程中的药物损失。CN1124165A公开了一种搭载基因和治疗药物的脂质体球囊导管，该专利利用脂质体作为药物包裹体，在一定程度上减少了药物在血液中的损失，但是仍然依靠物理接触或相似相容原理被动扩散进入组织，没有解决药物在病变部位的可控、快速和定量释放问题。

“超声微泡载药技术”的出现，为上述问题的解决提供了新的思路。当超声波在液体中传导时，将产生超声空化效应，即：存在于液体中的微小气泡(空化核)在超声场的作用下振动、生长并不断聚集声场能量，当能量达到某个阈值时，空化气泡急剧崩溃闭合。研究证实：将脂质体、可降解聚合物等材料，制备成具有一定粒径和壁厚特征的“微泡”，可以作为“空化核”促进超声的空化效应，在吸收一定能量后破裂。如果在上述微泡的腔内或者腔壁上搭载药物制成“载药微泡”，其在超声波空化效应作用下的破裂，就将直接促使搭载在“载药微泡”中的药物释放或加速释放。“超声微泡载药技术”的基本治疗过程为：利用于微泡在超声下可视性（最初在医学上用作超声造影剂），确定载药微泡的到达部位。然后从体外施加一定频率的超声，促使搭载有治疗药物的微泡发生破裂或者药物加速释放，从而达到靶向给药目的。