[发明专利]罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法

说明书

本发明涉及一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体——3‑(1‑哌啶甲基)苯酚的制备方法。以间硝基苯甲醛为起始原料，在相转移催化剂作用下，经金属硼氢化物还原剂还原得到相应的苄醇；在碱存在的条件下，与有机磺酰氯类物质反应生成含活性的有机磺酸酯；再在碱存在的条件下与哌啶经N‑烷基化反应得到N‑取代哌啶衍生物；再将其中的硝基还原得到相应的氨基化合物；此氨基化合物在硫酸水溶液介质中经重氮化后再水解、碱化后得到3‑(1‑哌啶甲基)苯酚。本发明解决了传统合成原料间羟基苯甲醛供应不足以至合成罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的成本大幅提高的问题，本发明方法简便而安全、各反应原料价廉易得、反应收率高、尤其是适于工业化生产3‑(1‑哌啶甲基)苯酚。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及药物化合物罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体的合成方法。

背景技术

罗沙替丁醋酸酯盐酸盐(Roxatidine acetate hydrochloride)由Nippon ZokiPharmaceutical Co.，Ltd.研制，自1986年获日本厚生省批准上市至今，已在9个国家上市。该药通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁(Roxatidine)，后者能选择性阻断组胺H₂受体，临床主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、急性胃炎、慢性胃炎急性发作；也用于麻醉前给药预防吸入性肺炎。

罗沙替丁醋酸酯盐酸盐为脂溶性药物，且具有较高的生物利用度(超过95％)。它在小肠、血浆和肝脏内脱去乙酰基后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。罗沙替丁醋酸酯及其代谢产物罗沙替丁能有效、有选择性和竞争性地阻断组胺H₂受体；可以抑制基础胃酸及刺激所导致的胃酸分泌，还可以抑制胃蛋白酶的分泌，对血清胃泌素和泌乳素等无明显影响，具有黏膜保护作用。因此，罗沙替丁类药物的研究和工业化生产尤为重要。

罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的化学结构如下：

罗沙替丁的化学结构如下：

合成罗沙替丁醋酸酯盐酸盐所需的关键中间体：

化合物A和羟基乙酸反应后得到罗沙替丁(化合物8)粗品，粗品经过成半草酸盐提纯得到罗沙替丁半草酸盐(化合物9)。化合物9经游离重新得到纯化后的罗沙替丁，再经乙酰化、合成盐酸盐得到可供药用的罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。(反应流程图参见发明内容部分)

目前合成化合物A的方法有以下两种：

方法一：

方法二：

这两种方法相比较：所得中间体A的质量相当，方法一并没有明显的优势；方法一需要脱保护步骤；工业化生产通常采用的是方法二。

不论哪种方法，制备化合物A都需要以化合物1为原料，化合物1一般采用如下方法制备，而由于环保的压力，间羟基苯甲醛(化合物2)的供应经常出现断货，价格相应的大幅提高，造成生产的困难。

发明内容

为了克服现有技术3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法中所需要的原料间羟基苯甲醛供应的不足以及其价格上升带来的成本大幅提高的问题，本发明提供了一种各反应物价廉易得、反应方法简便而安全、收率高、尤其是适于工业生产的3-(1-哌啶甲基)苯酚(即化合物1)的制备方法。

为了解决上述现有技术中的问题，本发明的技术方案为：一种制备3-(1-哌啶甲基)苯酚的方法，其特征在于包括以下步骤：