[发明专利]一种拆分美托咪啶的方法

说明书

本发明提供了一种拆分美托咪啶的方法，包括以下步骤：步骤(1)：在有机溶剂中加入美托咪啶、酸及催化剂以生成美托咪啶酰胺；步骤(2)：以酶Novozym435为拆分剂，在弱酸条件下对美托咪啶酰胺进行不对称水解，并使用萃取剂萃取右美托咪啶。在本发明中，可避免使用樟脑磺酸作为手性试剂，并提出了一种新的拆分美托咪啶以制备右美托咪啶的方法，该方法具有易操作、条件温和、收率高、产品光学活性好等诸多优点。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种拆分美托咪啶的方法。

背景技术

盐酸右美托咪啶，别名：(R)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，其化学结构式如下所示：

盐酸右美托咪啶是一种选择性较高的α₂肾上腺素受体激动剂，其在临床上广泛应用的镇静麻醉药物。盐酸右美托咪啶用于重症监护病房、心脏或非心脏手术患者术后、侵入或非侵入性操作过程。虽然存在低血压和心动过缓，但短期镇静是安全的。此外，它几乎不引起呼吸抑制，可安全用于机械通气和自主呼吸患者。这些特点使得盐酸右美托咪啶成为目前早期拔管和快通道心脏麻醉十分有用的药物。盐酸右美托咪啶能预防术后恶心呕吐及寒战，同时，对神经、心脏和肾脏保护具有潜在的益处。

右美托咪啶是美托咪啶的活性右旋体，是Orion pharma Abott公司研发的镇静催眠药。本品为高效的α₂-肾上腺素受体激动剂，对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，半衰期短、有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。本品尚可改善手术中血流动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。其α₂/α₁选择性达45000。盐酸右美托咪啶于2000年3月在美国首次上市。目前国内已有多家药厂在仿制，并已进入临床试验阶段。右美托咪啶的合成是制备盐酸右美托咪啶的关键性步骤。

目前，右美托咪啶主要采用化学拆分方法制备得到，通常以美托咪啶为起始物。中国发明专利CN104151249A公开了一种美托咪啶的拆分方法。该拆分方法以樟脑磺酸为手性试剂，并以C1～C5醇为手性助剂，以制备得到右美托咪啶，从而进一步制备得到盐酸右美托咪啶。樟脑磺酸可用作医药中间体、旋光体拆分剂。但是，该拆分方法存在反应不温和、操作繁琐且收率较低的缺陷。同时，樟脑磺酸在潮湿的空气中易潮解，不利于大规模工业化生产。

有鉴于此，有必要对现有技术中对美托咪啶作为起始物进行化学拆分以制得右美托咪啶的方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种新的拆分美托咪啶的方法，用以克服目前采用樟脑磺酸极易潮解的弊端，使美托咪啶在拆分过程中反应更加温和，降低拆分难度，提高收率及右美托咪啶的光学活性。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种拆分美托咪啶的方法，包括以下步骤：

步骤(1)：在有机溶剂中加入美托咪啶、酸及催化剂以生成美托咪啶酰胺；

步骤(2)：以Novozym435为拆分剂，在弱酸条件下对美托咪啶酰胺进行不对称水解，并使用萃取剂萃取右美托咪啶。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或者两种任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的酸选自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸或者对氯苯甲酸。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的催化剂选自DCC、DMAP、CDCI、HOBT、硫酸中的一种或者两种任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)的反应温度为0℃～50℃。