[发明专利]具有β-内酰胺酶抑制作用的脯氨酸衍生物

说明书

本发明公开了具有β‑内酰胺酶抑制作用的脯氨酸衍生物，用式(I)所示：其中，式(I)中酰胺键包含其自然存在的顺式或反式旋转异构体；R1为OH或NH2；R2为邻磺酸基苯基，邻磺酰胺基苯基，间磺酸基苯基，间磺酰胺基苯基，对磺酸基苯基，对磺酰胺基苯基或邻羧基苯甲基。经活性测试证明式(I)所示的脯氨酸衍生物对β‑内酰胺酶，特别是对NDM‑1具有较好的抑制作用。通过抑制β‑内酰胺酶，特别是NDM‑1活性，减少甚至消除NDM‑1对β‑内酰胺类抗生素的水解,缓解NDM‑1引起的耐药性,恢复抗生素对细菌的疗效,从而能够治疗由NDM‑1引起的耐药细菌感染。

技术领域

本发明涉及具有β-内酰胺酶抑制作用的脯氨酸衍生物。

背景技术

自抗生素药物在二十世纪四十年代应用于临床以来，人类的感染性疾病的发病率和死亡率均得到了明显的改善和提高。但是，随着人类对抗生素的滥用和误用，大多数的病原菌已经转变成为抗生素耐药菌，因此抑制病原菌的耐药恢复抗菌药物的疗效成为当务之急。

2010年8月11日，著名医学杂志《柳叶刀》刊文报导了一种特殊的肠杆菌科细菌，对所有β-内酰胺类抗菌药物具有耐药性的病例。该报道引起了全世界的广泛关注，深入研究发现该类细菌携带肺炎克雷伯菌(KlebsiellapneμMoniae)编码的一种新型金属β-内酰胺酶，在其活性部位结合有锌离子，能够水解临床上应用的几乎所有抗生素。因为第一例病例在印度新德里发现，所以研究者们将它定义为新德里金属β-内酰胺酶1(NDM-1：New Delhimetallo-β-1actamase 1)。NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，具有多重抗药性，除了多粘菌素(Colistin)和替加环素(Tigecycline)以外，对其余所有抗生素都表现高度耐药性，且耐受大多数β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸等。更值得关注的是，其携带的blaNDM-1基因位于质粒上，可在不同菌种之间水平转移，导致其它菌种也具有抗生素耐药性。因此，找到能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物具有非常重要的意义。

2014年南开大学报道了作为降血压药物的卡托普利以及其多种衍生物具有抑制金属β-内酰胺酶NDM-1的作用(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 24(2014)386–389)，研究还披露了评价针对NDM-1的药效评价方法。2015年Proschak等详细报道了作为不同适应症已经上市的临床药物中发现的多种对NDM-1具有抑制作用的化合物(J.Med.Chem.2015,58,3626-3630)。但是上述公开的对NDM-1具有抑制作用的上市药物或者化合物，其分子结构中大多数都含有巯基分子结构，巯基的存在不仅会使药物产生不愉快的气味，并且由于巯基与金属的强配位能力使得含巯基化合物作为药物使用时会对人体内多种含金属离子的酶产生无选择的抑制作用从而导致药物毒副作用。例如，如图1所示由Proschak归纳报道的多数含巯基药物均被认为不适于作为临床药物用于抑制超级耐药菌金属β-内酰胺酶NDM-1(J.Med.Chem.2015,58,3626-3630)。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供具有β-内酰胺酶抑制作用的脯氨酸衍生物。

本发明的第二个目的是提供一种具有β-内酰胺酶抑制作用的脯氨酸衍生物的医学上容许的盐。

本发明的第三个目的是提供一种具有β-内酰胺酶抑制作用的脯氨酸衍生物的的溶剂化物。

本发明的第四个目的是提供一种具有β-内酰胺酶抑制作用的脯氨酸衍生物的与医学上容许的载体组成的组合物。