[发明专利]G蛋白信号转导调节蛋白10在治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和应用

说明书

本发明公开一种RGS10基因在脂肪肝糖尿病疾病中的功能和应用。以RGS10基因敲除小鼠和野生型C57小鼠为实验对象，通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结果表明与野生型C57小鼠对比，RGS10‑KO小鼠表现出肥胖，空腹血糖水平高于对照组WT小鼠，肝功能明显差于WT小鼠。通过腹腔注射葡萄糖耐量实验发现RGS10‑KO小鼠对葡萄糖的耐受能力明显减弱。从肝脏重量及肝脏/体重比以及脂质成分、糖原含量病理染色结果等均说明高脂饮食的RGS10‑KO小鼠脂肪肝病变明显严重，脂质蓄积显著增加。因此，RGS10可作为筛选治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物靶标，其促进剂可用于制备治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种G蛋白信号转导调节蛋白10(Regulator of G-protein signaling 10,RGS10)在治疗脂肪肝、Ⅱ型糖尿病中的功能和应用，具体是在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的药物中应用。

背景技术

近年来，随着我国经济不断发展，人均寿命逐年延长，脂肪肝和Ⅱ型糖尿病等慢性非传染性疾病的发病率显著上升。据统计，在我国20岁以上人群中，Ⅱ型糖尿病患病率为9.7％，为最常见的慢性内分泌系统疾病。其是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染和精神因素等多种因素引发的机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗，最终导致糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损伤肝因素造成的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病例综合征，常演变成肝硬化和肝癌。调查显示，我国普通人群NAFLD的患病率介于6.3％-27.0％之间，而在肥胖及Ⅱ型糖尿病患者中更是高达60％以上。研究表明，NAFLD和Ⅱ型糖尿病均能显著增加心脑血管病、慢性肾脏病乃至全因死亡的风险。

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，Ⅱ型糖尿病合并NAFLD的患病率正逐年增加。NAFLD患者Ⅱ型糖尿病或空腹血糖损害的发生率高达18％～33％，而Ⅱ型糖尿病患者的NAFLD发生率更是高达49％～62％。NAFLD的发生多与肥胖、血脂异常、糖耐量异常和胰岛素抵抗等并存，提示NAFLD与Ⅱ型糖尿病密切相关。糖尿病可能是发展为NAFLD的一个独立的危险因素，Ⅱ型糖尿病继发于NAFLD的风险也增加。改善NAFLD可以减少糖尿病的发生发展。这启示医生在临床上不能将这两个疾病孤立看待，而且为了预防糖尿病的发生，更应重视对脂肪肝的治疗。

G蛋白信号转导调节蛋白(RGS)是一种能直接与激活的Gɑ亚基结合，发挥GTPase激活作用，从而终止G蛋白信号转导通路的一类多功能蛋白质家族。其自发现以来，一直是生物领域的研究热点之一。所有的RGS蛋白都有一个共同的，同源的RGS区域，被分为6个显著不同的亚家族。RGS10是RGS蛋白中R12家族的一种，广泛分布于脑、心脏、肝脏、睾丸、脾等组织中。目前已有研究发现RGS10在心肌肥厚、卵巢癌耐药性、神经细胞凋亡、破骨细胞分化及炎症细胞粘附等方面发挥着重要的作用。涉及的信号通路包括：通过抑制MEK-ERK1/2信号通路改善心肌肥厚；通过抑制AKT信号通路的激活来改善卵巢癌细胞对化疗药物的耐药性；通过下调NF-Kβ通路P65磷酸化及上调CREB活性保护脂多糖刺激的神经元细胞等。不过，关于其在脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的作用仍不清楚，还有待进一步研究。

参考文献：

1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):893-942.

2.Streba LA,Vere CC,Rogoveanu I,et al.Nonalcoholic fatty liverdisease,metabolic risk factors,and hepatocellular carcinoma:An openquestion.World J Gastroenterol,2015,21(14):4103-10.