[发明专利]一种托非索泮的合成工艺改进方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种托非索泮的合成工艺改进方法。

技术背景

专利文献HU15572、HU191698和US20040138209等中描述了几种具有生物学活性2，3-苯并二氮杂卓衍生物^[1]，这些化合物一般均具有抗焦虑、抗抑郁、解痉、肌肉迟缓和神经保护性质。在这一类化合物中，化合物1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8-二甲氧基-4-甲基-5H-2，3-苯并二氮杂卓(1)，通用名为托非索泮(Tofisopam)，作用类似地西泮，但基本上没有镇静、抗惊厥和肌肉松弛作用，与传统的苯二氮卓类比较，嗜睡的副作用少见。在更年期综合征的治疗上，托非索泮的疗效明显优于γ-谷维素，并且有优于地西泮的倾向。

托非索泮(1)是由匈牙利EGYT公司开发的2,3-苯并二氮杂卓类抗焦虑药，于1974年在匈牙利首次上市^[2]，1985年在日本以商品名上市销售。目前，除美国、加拿大等部分国家外，托非索泮已在20多个国家获得批准上市。左托非索泮是外消旋化合物R，S-托非索泮的S-对映异构体。左托非索泮耐受性好，可用于多种与压力或者自律神经失调疾病的治疗。Dextofisopam(外消旋化合物托非索泮的R-对映异构体)目前正在开发肠道易激综合征(缩写为IBS)治疗，目前在美国已经完成了临床Ⅱb期的研究。

本专利的改进是以下述路线^[3][4]为基础的：以3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊(2)酮为起始原料，首先与水合肼反应得到3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊(2)酮-单腙，然后用盐酸甲醇溶液催化环合成托非索泮。第一步反应收率62％，第二步反应收率71％，总收率为44％。

该制备方法存在的问题是

(1)第1步使用水合肼当量为3.0eq，反应后过量的水合肼会造成母液的环境不友好性，进一步放大也会存在安全隐患。

(2)第1步单独用无水乙醇结晶可导致收率降低。

(3)第2步向饱和氯化氢的甲醇溶液中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙固体的操作不适合反应釜的操作。

(4)第2步向浓缩残余物中加入水和氨水后会析出大块固体，再用二氯甲烷萃取时需要很长时间才能溶解。

(5)第2步二氯甲烷萃取次数过多，水洗、饱和盐水洗、硫酸镁干燥等操作过于繁琐，会造成生产周期过长，三废压力过大。使用氨水中和盐酸生成的氯化铵会造成水中COD过高。

(6)第2步乙酸乙酯对产品溶解度过高，结晶损失过大。

发明内容

本发明的目的是在上述专利的基础上，对托非索泮的合成方法进行改进。本发明通过调整试验操作步骤，达到反应和后处理操作安全、简便、适合生产，产品质量好，收率更高的效果。

本发明改进了一种以3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊(2)酮为起始原料来合成托非索泮的方法，在此发明中无需使用3.0eq水合肼，且反应完全。该制备方法包括如下步骤：

第1步

(1)向反应器中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮、85％水合肼和乙二醇，氮气置换。

(2)110℃回流反应2h。

(3)反应毕后降至25℃，析出的白色固体

(4)过滤，滤饼用水淋洗，固体鼓风干燥，得3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙。

第2步

(1)向反应器中加入3-(2-藜芦羰基-4,5-二甲氧基苯基)-戊-2-酮-单腙和甲醇。

(2)通入氯化氢气体，然后40℃反应3h。

(3)反应液减压浓缩至干，向残余油状物中依次加入乙酸异丙酯和水。

(4)滴加20％碳酸钠溶液。

(5)热分液，有机相用热水洗。有机相减压浓缩至干。

(6)加入乙酸乙酯，氮气保护后加热溶解，降温析出固体后滴加正庚烷，搅拌后过滤，干燥得托非索泮粗品。

(7)向反应器中加入托非索泮粗品和乙酸乙酯，氮气保护后加热溶解，降温析出固体后过滤，干燥得托非索泮。

具体实施方式

实施例1