[发明专利]凝溶胶蛋白诊断和治疗炎性疾病的用途

说明书

本发明涉及凝溶胶蛋白治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎)的用途，还涉及凝溶胶蛋白诊断、监测和评价炎性疾病(例如类风湿性关节炎)的疗法的用途。

本申请是申请日为2007年3月15日、申请号为“200780017558.9”、发明名称为“凝溶胶蛋白诊断和治疗炎性疾病的用途”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2007/006451的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及凝溶胶蛋白的诊断和治疗应用。

背景技术

炎症是机体对损伤、感染或被免疫系统视为外来物之分子的反应。炎症的特征为受影响组织的疼痛、肿胀和功能改变。尽管启动炎症反应的能力对于生存是必不可少的，但控制炎症的能力对于健康也是必要的。炎性疾病的特征在于组织或器官中免疫系统被活化到异常水平，以致于有可能导致该组织或器官中的异常功能和/或疾病。

炎性疾病是全世界发病和死亡的一种主要原因。它们影响各种器官和组织比如血管、心脏、脑、神经、关节、皮肤、肺、眼睛、胃肠道、肾、甲状腺、肾上腺、胰腺、肝脏和肌肉。炎性疾病的治疗已经引起了制药工业的很多注意。在炎性病症治疗选择讨论中的一个经常出现的话题是护理标准的不适当。控制和治疗正在改善，但尚不能根治。最近十年中炎性病症治疗的最常见措施是针对细胞因子的促炎作用以及结合这些分子或其受体的化合物。

尽管已有这些新进展，炎性疾病的当前治疗仍然需要用非特异性药物减轻症状和减少炎症、用疾病改进剂减缓疾病进程、以及用生活方式改变来提高生活质量，同时都还需要应对药物治疗的副作用和耐药性。还需要有较少副作用可能的更好的治疗选择。

因为治疗结果依赖于恰当的诊断，具有恰当的检验来诊断炎性疾病以及监测这些疾病的治疗是重要的。恰当的诊断使得医生可以实施恰当且及时的治疗。对治疗的适当监测使得医生能够决定治疗过程以及向患者及其家属建议预期的疾病过程。因此，还强烈需要有诊断和评价炎性疾病治疗的新的改进的测试和方法。

凝溶胶蛋白首先作为参与细胞运动的细胞内肌动蛋白结合蛋白而被发现(Yin，H.L.Stossel，T.P.(1979)Nature 281，583-6)，最近已经注意到它参与多种疾病。尽管血浆凝溶胶蛋白的真实功能尚不知道，临床和动物研究已经表明，损伤和炎症所致血浆凝溶胶蛋白的消耗与不利的结果相关。凝溶胶蛋白消耗的一种推测机制是它结合由于组织破坏而暴露的细胞中高丰度的肌动蛋白。更近以来，发现凝溶胶蛋白结合生物活性炎性介质如溶血磷脂酸、二腺嘌呤磷酸酯、Aβ肽(参与阿尔茨海默氏病发病的一种肽)、血小板活化因子，并且可能还有其它物质。

发明内容

凝溶胶蛋白(GSN)，尤其是胞浆凝溶胶蛋白(cGSN)，除了是参与细胞运动的细胞内肌动蛋白结合蛋白以外，还是高丰度的分泌蛋白(Yin，H.L.，Kwiatkowski，D.J.，Mole，J.E.Cole，F.S.(1984)J BiolChem 259，5271-6)。外泌型凝溶胶蛋白被称为血浆凝溶胶蛋白(pGSN)，具有额外的25个氨基酸，来源于单基因的另外可供的选择性剪接(Kwiatkowski，D.J.，Stossel，T.P.，Orkin，S.H.，Mole，J.E.，Colten，H.R.Yin，H.L.(1986)Nature 323，455-8)。

本发明基于以下令人惊奇的发现：在来自具有炎性疾病类风湿性关节炎(RA)的人对象的血样中血浆凝溶胶蛋白水平被降低。这些发现支持这种假设：血浆凝溶胶蛋白水平的降低反映了由于类风湿性关节炎的因素使关节组织所受的初步损伤，这种损伤先于因后继炎症过程所导致的关节疼痛和破坏。这些现象提供了用凝溶胶蛋白处理来预防和/或抑制炎性疾病之表现的基础。这些现象的一个关联因素是，监测血浆凝溶胶蛋白水平能够成为类风湿性关节炎控制策略的一部分。