[发明专利]一种4-溴苯基脲类调节雌激素相关受体活性的化合物及其医学用途

说明书

本发明公开了一种具有式I的新型4‑溴苯基脲类调节雌激素相关受体活性的化合物及其药学上可接受的盐及其应用。该化合物及其药学上可接受的盐可用于制备具有调节雌激素相关受体ERR‑alpha（Estrogen‑related receptor alpha,ERR‑alpha或ERRα）活性，预防和治疗乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌等恶性肿瘤的药物。

技术领域

本发明涉及一种4-溴苯基脲类化合物及其药学上可接受的盐作为调节雌激素相关受体ERR-alpha（Estrogen-related receptor alpha，ERR-alpha或ERRα）调节剂及其药物组合及其在制备预防和/或治疗乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌或子宫内膜癌等肿瘤的药物中的用途。

背景技术

ERRα于1988年由Giguere等克隆鉴定。作为孤儿核受体（Orphan nuclearreceptor），ERRα内源性配体一直未被发现。ERRα在体内广泛表达，从心肌、消化道、大脑、骨骼肌、棕色脂肪以及乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤等均能检出。ERRα与雌激素受体α（ERα）具有较高的同源性：DNA结合域（DNA binding domain, DBD）氨基酸相似性68%，配体结合域（Ligand binding domain, LBD）相似性33%。与雌激素受体ERα不同，ERRα不能与雌激素结合，但可与ERα竞争结合雌激素反应元件（Estrogen response elemnt, ERE）,识别序列为AGGTCAnnn TGACCT；而ERRα也能以单体或二聚体的形式结合一类I型类固醇生成因子反应元件TnAAGGTCA，也称为雌激素相关受体反应元件（ERR response element, ERRE），表明ERRα与ERα在识别DNA时有交叉重叠。

最近的研究提示，除了参与ER信号通路，ERRα在细胞能量代谢、线粒体氧化和生物合成等有重要生理作用，其功能的发挥影响着组织器官的发育、细胞的衰老、肿瘤的发生和发展等。

肿瘤生物学基础研究表明，孤儿核受体—雌激素相关受体α（ERRα）能促进激素依赖/非依赖的乳腺癌的生长、侵袭，促进血管平滑肌细胞增殖、内皮微管形成及肿瘤血管新生，意味着靶向ERRα的药物兼具抗乳腺癌的效应，为乳腺癌分子靶向治疗提供新策略。

近年来，研究揭示ERRα与雌激素相关的乳腺癌、子宫内膜癌和宫颈癌等雌激素依赖性肿瘤密切相关，更有研究表明众多非雌激素依赖性肿瘤如前列腺癌、胃腺癌和结直肠癌等的发生发展和临床预后也与ERRα的表达相关。临床研究证实，ERRα在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及前列腺癌等肿瘤中表达显著上调，是一个预后不良的独立风险因子。通过上调/下调ERRα表达或使用ERRα抑制剂，可以有效抑制缺氧基因的转录活性，从而降低体内实体瘤的血管生成与增长。这些研究表明，ERRα可能是多种肿瘤潜在的治疗靶点。ERRα反向激动剂XCT790抑制了多种肿瘤细胞的增殖及血管新生。ERRα反向激动剂SR16388有效抑制了裸鼠荷瘤模型中前列腺癌的增长。这些研究表明，靶向ERRα的调节剂有可能作为临床上有效的抗肿瘤药物。

综上所述，雌激素相关受体ERRα可作为多种肿瘤的新型治疗靶点，基于雌激素相关受体ERRα开发出来的小分子调节剂，极有可能成为治疗相关疾病肿瘤的新药物分子。

发明内容

1、 本发明的目的在于提供一类具有如下式I 结构的雌激素相关受体ERR-alpha调节剂或其药学上可接受的盐；

2、本发明的又一目的在于提供式I结构的化合物或其药学上可接受的盐；

3、本发明的再一目的在于提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。优选地，所述肿瘤疾病为乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌或子宫内膜癌等肿瘤。

具体实施方式：