[发明专利]氯喹在促进脊髓损伤修复中的应用

说明书

本发明提供氯喹在促进脊髓损伤修复中的应用，其中氯喹抑制泛素化蛋白I‑kBα降解，从而通过抑制自噬调控的炎症促进脊髓损伤修复。其中泛素化蛋白I‑kBα可以在p62介导的自噬调控炎症LC3‑II‑p62‑I‑kBα反应机制调控下降解，进一步地引入氯喹，以干预泛素化蛋白I‑kBα的降解。

技术领域

本发明涉及医药组合物领域，特别涉及氯喹通过对细胞自噬及炎症反应的调控达到促进脊髓损伤修复及抑制炎症反应的应用。

背景技术

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种严重的神经系统性创伤，随着脊髓损伤发生率的急剧增加，给患者乃至整个社会带来了沉重的负担。令人沮丧的是，虽经百余年来全世界神经科学研究者的孜孜努力，脊髓损伤的治疗效果仍不尽人意，究其原因，主要是由于损伤脊髓的再生能力极其有限，影响脊髓损伤的因素多样，环境复杂。目前研究认为脊髓损伤包括两种机制，即原发性损伤和继发性损伤。其中原发性损伤为受伤瞬间，有外力或骨折脱位造成的损伤，是不可逆的。继发性损伤是指急性损伤后发生的一系列病理生理性改变，包括受伤局部发生的血管破裂、痉挛、组织缺血、缺氧、炎症等，最终导致包括凋亡和坏死在内的细胞死亡过程，其中在原发性损伤基础上进一步发生的继发性损伤才是影响脊髓功能恢复的重要因素。因此针对促进损伤脊髓组织的修复和功能重建方面的研发将具有重要的现实意义。

细胞自噬是由溶酶体介导的降解细胞内蛋白质或细胞器的代谢过程,自噬激活的主要特征表现为由双层膜结构包裹的自噬体或空泡的大量堆积。细胞自噬已被证实与衰老、免疫和细胞死亡有关，并且在神经退行性疾病和恶性肿瘤的发病过程中也具有重要意义。值得注意的是，近期的研究表明脊髓损伤过程与细胞自噬密切相关。在受压迫性损伤的脊髓组织中，自噬标志蛋白LC3显着增加；在脊髓损伤的继发性损伤相关的炎症、缺血、缺氧等情况下，都有细胞自噬的激活。Kanno等研究表明在脊髓损伤模型中，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等有自噬性细胞死亡的发生,脊髓损伤后神经细胞的过度死亡将显着影响神经系统功能的修复和重建。自噬在不同疾病中的具体机制和作用存在着显着的差异，目前仍不明确。自噬一方面能够减少异常蛋白、陈旧细胞器的堆积，借此维持代谢及内环境稳定。然而过度的刺激，自噬的持续存在将导致细胞无法重新利用代谢产物来合成新的营养物质，从而出现细胞死亡(即II型细胞程序性死亡)。同样，细胞自噬在脊髓损伤中也扮演着重要的角色，深入探讨自噬在脊髓损伤血-脊髓屏障恢复中的作用必然具有着决定性的意义。

同时脊髓损伤后炎症反应的发生及扩散也已被发现是脊髓损伤后继发性损伤的中心环节之一。在继发性损伤早期，存在重要的炎症反应过程，它能够促发一系列针对受损脊髓的细胞和分子水平反应；并且炎症反应可以导致受损脊髓局部胶质细胞疤痕的形成，也可能阻碍脊髓的再生。而炎性物质的释放及转运则促使脊髓暴露于炎症细胞及介质的毒性作用下，进一步诱发和加重继发性脊髓损伤，形成恶性循环。脊髓损伤后血管周围基底膜结构改变可促进炎症因子进入脊髓实质，进而诱导炎症反应扩大，还有如跨毛细血管内皮小泡运输增加，细胞间紧密连接变宽等。因此针对脊髓损伤后的炎症反应是脊髓损伤后继发性损伤的重要中心环节之一。