[发明专利]一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种培美曲塞二钠药物组合物，该药物组合物含有培美曲塞二钠、稳定剂和赋形剂，其中培美曲塞二钠与稳定剂的重量比为50:0.5～5.0，与赋形剂的重量比为50:5～50，所述的稳定剂选自蛋氨酸，所述的赋形剂选自甘露醇。本发明的组合物料用量少、产品稳定，适于临床患者的使用。

技术领域

本发明药物制剂技术领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，具体而言涉及培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠，其化学名称为：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-羰-1H-吡咯[2，3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L谷氨酸二钠盐。分子式为：C20H19N5Na2O6。临床使用的是培美曲塞二钠2.5水合物，其化学结构式为：

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。培美曲塞联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

从培美曲塞的作用机制推测，其应为一种广谱抗肿瘤药物。临床前和临床研究结果亦表明，除已批准的2个适应症外，培美曲塞对其它多种实体瘤也有一定的疗效。而且，培美曲塞与多种其它抗癌药联用均具有协同增效作用，并可以降低毒性，这给某些因耐药问题而苦于无合适药物可用的患者带来了希望。

培美曲塞二钠的稳定性较差，在高温、氧化条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，不适合制成需高温灭菌的注射液，因而培美曲塞二钠通常制成冻干粉针剂，但现有的培美曲塞二钠冻干粉针剂在运输和贮存的过程中，也常因为温度控制不严格而导致冻干粉针剂中杂质含量明显增加，而现有技术和公知常识也没有公开改善上述缺陷的建议。

现有技术公开了多种培美曲塞二钠及其相关制剂，如从制剂处方和制备方法角度提出的改进方案：

CN102525955A公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。其处方为：培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10000mL，该技术方案无法显著改善制剂的稳定性。

CN102266298A公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物。处方：培美曲塞二钠110份、海藻糖60～105份、冻干赋形剂0～40份；所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或多种，优选甘露醇。其解决的技术问题是培美曲塞二钠不稳定易降解，常规需要加入抗氧剂，但溶液稳定性难以达到制剂要求，液体保存溶液出现活性成分降解和有关物质增加的问题，导致疗效下降和不良反应风险。礼来公司上市了冻干制剂，甘露醇为唯一辅料，疗效显著。但注射用冻干粉针应用过程中常发生输注疼痛的情况，甚至出现患者局部炎性反应，据报道，临床应用培美曲塞二钠有时需要与激素类药物或局麻药结合使用以降低患者不适感。出现药物局部刺激作用大多是由于主药本身具有强刺激性，但也有部分情况是由于主辅药之间的配伍问题，而后者可以通过改变辅料种类和配比来解决。但该制剂使用的辅料用量过大，对主药产生较大影响，容易引起副作用。