[发明专利]一种pH敏感型磁靶向水凝胶药珠及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种pH敏感型磁靶向水凝胶药珠及其制备方法和应用，属于材料制备技术领域。

背景技术

甲氨蝶呤是众所周知的抗肿瘤药物之一，可治疗头颈部癌，乳腺癌，皮肤癌，肺癌等恶性肿瘤。甲氨蝶呤的血浆半衰期非常短且流出率高，治疗时需要使用高剂量的甲氨蝶呤。此外，传统的甲氨蝶呤药物利用时，药物无法完全到达肿瘤部位，而是遍布全身，对正常组织产生毒副作用，使其在临床应用上受到限制。将抗肿瘤药物通过纳米载体递送至病灶部位，根据外界环境的某种刺激敏感信号的性质、强弱等调整药物释放可达到局部病变局部治疗的目的，同时也将有效降低药物使用剂量、照射剂量和减轻药物的毒副作用，提高治疗增益比，减轻病人的痛苦和经济负担。

现有的甲氨蝶呤递送载体有多种，包括纳米颗粒，微球，聚合物胶束和其他多颗粒系统。其中，纳米颗粒，特别是磁性氧化铁(Fe₃O₄)纳米颗粒是一种很有前途的靶向特异性药物递送载体，基于磁靶向作用、肿瘤细胞组织的高通透性和滞留效应以及肿瘤细胞特殊的酸性微环境(内涵体：pH为5.0-5.5，溶酶体：pH为4.0-4.5)，能实现负载的抗肿瘤药物的靶向释放。Jiang等人将甲氨蝶呤通过有机酰胺化反应接枝到Fe₃O₄/PPy纳米球的表面，实现药物的递送，然而该方法涉及有机反应，带来二次污染，并且通过酰胺化接枝甲氨蝶呤的药物负载率较低且不可控(Jiang et al.Synthetic Metals,2015,207,18-25.)。

敏感性水凝胶能够感知环境细微变化(如pH值、温度、光场、电场等变化)，并通过体积溶胀和收缩对外界刺激进行响应，同时水凝胶吸水后还具有生物材料“软而湿”的形态，在药物释放领域得到了广泛应用。壳聚糖来源广泛，廉价易得，具有良好的生物相容性、安全性和生物降解性，且降解产物无毒性，是制备水凝胶的理想材料。中国专利201410054357.8公开了一种甲氨蝶呤壳聚糖温敏凝胶及其应用，制备过程需要使用pH调节剂、增溶剂及等渗调节剂等，同时需连续的冰浴搅拌，制备成本高且条件苛刻，此外，该发明的甲氨蝶呤壳聚糖温敏凝胶没有有效针对肿瘤微环境的特殊性，即该凝胶药物递送体系不具有pH敏感性及靶向性，不能有效作用到病灶部位，无法应用于肿瘤的靶向治疗。邵雪等人通过循环冷冻-解冻法结合京尼平交联法制备具有互穿网络结构的聚乙烯醇/壳聚糖复合水凝胶作为氯霉素的载体，然而该复合水凝胶的制备工艺繁琐且成本高，所得的水凝胶不具有确定的直观形貌，在药物释放过程中，不具备靶向性能，不能有针对性地对病灶部位进行释药(邵雪等.pH敏感型聚乙烯醇/壳聚糖互穿网络水凝胶的溶胀及载药释药性能研究.西南民族学院学报,2015,582-587.)。

肿瘤微环境复杂且特殊，因此特异性地针对肿瘤部位微环境的特点，有效且定向地进行载药和释药，实现药物的充分利用，以及避免药物对非病灶区域产生副作用，能够增强对肿瘤的治疗疗效。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种pH敏感型磁靶向水凝胶药珠，包含壳聚糖、聚乙烯醇、Fe₃O₄纳米粒子、甲氨蝶呤和水，该水凝胶药珠具有优异的pH敏感性、磁响应性以及药物包封率。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种pH敏感型磁靶向水凝胶药珠，包含壳聚糖、聚乙烯醇、Fe₃O₄纳米粒子、甲氨蝶呤和水，所述的甲氨蝶呤和Fe₃O₄纳米粒子均匀包封在壳聚糖及聚乙烯醇的水凝胶中，其中，pH敏感型磁靶向水凝胶溶液中，甲氨蝶呤的浓度为0.8～3.3mg/mL，壳聚糖、聚乙烯醇、Fe₃O₄纳米粒子和甲氨蝶呤的质量比为8～32:4～16:2～8:1，壳聚糖与聚乙烯醇的质量比为1～3:1。