[发明专利]一种兼具抗肿瘤和抗肿瘤转移活性的二甲双胍偶联物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体的涉及一种兼具抗肿瘤和抗转移活性的二甲双胍偶联物的制备及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，约80%的肿瘤患者主要的死亡原因是局部复发和远处转移近。统计资料显示直肠癌在手术切除后5年内，尚有50%的患者发生肝转移，肝癌在根治性切除后5年内，仍有60%-70%的患者出现转移，60%的宫颈癌患者存在盆腔转移，60%-70%的卵巢癌患者也存在多处转移。肿瘤转移的过程涉及到细胞从原发灶点脱落、浸润相邻组织、降解细胞外基质、迁移运动以及新生血管生成等过程。从理论上来说，只要能够有效干预以上这些环节中的某个或某些过程，就有望对肿瘤转移产生显著的抑制作用。随着对肿瘤转移过程的了解和深入,近年来人们一直致力于新型抗肿瘤药物的研究，其中有效抑制肿瘤细胞转移的药物是一个新的药物开发方向。相对于传统化学合成药物, 开发天然药物具有资金投入少、研究周期短、筛选效率高等优点。因此越来越多的新的化学实体和各种天然化合物被广大科研工作者所发现，并应用到抑制肿瘤细胞转移的发生发展过程中。

熊果酸(ursolicacid, UA)即3β-羟基-熊果-12-烯-28-酸(3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid，UA)，又名乌索酸，是一种五环三萜类化合物，其相对分子量为456.68，分子式为C₃₀H₄₈O₃，具有抗癌、肝损伤保护、抗菌消炎和抗病毒等多方面的药理学活性，综述了近十年来熊果酸在癌的化学预防和治疗领域的新进展。熊果酸毒性小，抗肿瘤谱广，资源丰富，很可能会成为新的抗肿瘤药。但是UA的水溶性差，导致其制剂制备困难和体内生物利用低等问题，因此通过对UA的结构进行修饰，以提高难溶性UA的溶解度，从而进一步提高其抗癌活性，并有效改善其生物利用度，正日益成为科研工作者研究的热点和难点。过去的十年中，熊果酸及其衍生物在抗肿瘤转移中的研究越来越深入，研究表明熊果酸可以通过抑制肿瘤血管新生、降低肿瘤细胞外基质降解、削弱癌细胞的粘附能力以及影响转移过程中的信号转导等多个层面来抑制肿瘤细胞的侵袭转移，因此熊果酸及其衍生物可以被用来控制多种肿瘤转移的发生。本课题组专利N 201510466210.4首次公开了将熊果酸及其衍生物和阿司匹林偶联物ASP-UA，对熊果酸进行改性并将用ASP-UA于治疗预防乳腺癌转移中。本课题组专利N 201410189256.1也公开了熊果酸衍生物（US597）对肿瘤细胞的增殖、粘附、迁移等具有显著的抑制作用。

UA1，结构如式III所示，该化合物可明显改善UA的溶解度，理化性质更加稳定；此外跟UA对比，其对不同种类肿瘤细胞均具有更显著的增殖抑制作用，且对正常细胞毒性较低，提示其具有安全、高效和低毒的特点，可望将其应用于肿瘤转移的早期预防和治疗中。

二甲双胍（Metformin，简称Met），其相对分子量为129.10，分子式为C₄H₁₁N₅，被认为是胰岛素增敏剂之一，二甲双胍作为治疗Ⅱ糖尿病经典而有效的药物，已有近50年的临床应用历史，还用于治疗多囊卵巢综合症、假性黑棘病等。二甲双胍为强水溶性性药物，口服后主要在小肠吸收，生物利用度为50-60%左右。目前二甲双胍在各国的糖尿病治疗指南中均被推荐为首选用药，且无禁忌症，它的作用机理不同于其他类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低小肠对糖的吸收，并且还可增加外周糖的摄取和利用，从而提高胰岛素的敏感性，它在糖尿病治疗中的威望也与日俱增，成为全球抗击糖尿病的核心药物。专利N201310069025.2首先公开了一种二甲双胍的新用途，证明了二甲双胍能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖。

本发明首次将以熊果酸及其衍生物为先导物，利用化学修饰的方法对熊果酸及其衍生物的C-28位进行结构修饰，选用兼具多种生物学效应的含胍基类的药物进行偶联反应，制得抗癌前药:二甲双胍-熊果酸及其衍生物，期望得到的新化合物能起到全面的、两者协同的抗肿瘤转移作用，提高熊果酸及其衍生物的抗肿瘤转移活性，提高熊果酸及其衍生物的生物利用度，同时能够降低两者的毒副作用，为抗肿瘤转移方面的应用提供两者协同作用理论研究基础。以A549、HepG2、LO2和HELF细胞作为研究对象，通过二甲双胍和熊果酸的偶联及二甲双胍和UA1的偶联，对A549、HepG2、LO2和HELF进行体外抗转移、侵袭、增殖等活性测试，结果表明，UA-Met及UA1-Met均能有效癌症的迁移。

发明内容