[发明专利]一种胶原纤维蛋白复合止血贴及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种止血敷料及其制备方法，用于覆盖烧、烫伤、手术、创伤、疾病引起的皮肤、内脏缺损创面覆盖和止血，诱导创面修复。属于生物医学工程及材料科学技术领域。

背景技术

自体凝血包括内源凝血和外源凝血途径。内源性凝血途径是指参加的凝血因子全部来自血液(内源性)。内源性凝血途径是指从因子XII激活，到因子X激活的过程。当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触，因子XII即与之结合，在HK和PK的参与下被活化为XIIa。在不依赖钙离子的条件下，因子XIIa将因子XI激活。在钙离子的存在下，活化的XIa又激活了因子IX。单独的IXa激活因子X的效力相当低，它要与VIIIa结合形成1∶1的复合物，又称为因子X酶复合物。这一反应还必须有Ca2+和PL共同参与。外源性凝血途径：是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子参与止血。这一过程是从组织因子暴露于血液而启动，到因子X被激活的过程。临床上以凝血酶原时间测定来反映外源性凝血途径的状况。组织因子是存在于多种细胞质膜中的一种特异性跨膜蛋白。当组织损伤后，释放该因子，在钙离子的参与下，它与因子VII一起形成1∶1复合物。外源性凝血所需的时间短，反应迅速。外源性凝血途径主要受组织因子途径抑制物(TFPI)调节。TFPI是存在于正常人血浆及血小板和血管内皮细胞中的一种糖蛋白。它通过与因子Xa或因子VIIa-组织因子-因子Xa结合形成复合物来抑制因子Xa或因子VIIa-组织因子的活性。但当遭受较大的创伤时，自体凝血往往不足以迅速止血，必须外加止血材料才能迅速控制出血，避免失血过多。

目前常用的可吸收止血材料有纤维蛋白胶、明胶海绵、胶原蛋白海康、沸石粉、多肽、氧化纤维素、微纤维胶原、壳聚糖及藻酸钙纤维等，这些止血材料存在以下一种或几种缺陷：①止血速度慢，效果较差；②影响术后缝合，增加新的创面出血；③不能自然降解，在体内形成残留；④存在过敏源性反应等。对于止血机制为加速血凝块形成的材料来说，其缺点是它们仅对流速较小的出血有效，因此使用时必须配合止血钳夹，这就使得上述止血材料在使用时常常需要外科医生提前预测出血量或者反复多次使用止血钳。胶原蛋白海绵、凝血酶及生物蛋白胶(凝血酶及纤维蛋白原合用)分别用于临床已有几十年，胶原蛋白海绵的亲水性差，对创面的粘附性也不好，因此止血性能不突出；凝血酶粉也仅能止血创面的渗血，较大的血管破裂引起的出血无法止住；生物蛋白胶对创面的粘附更差，形成的胶冻与水后即从创面剥离，因此止血效果还不如胶原海绵。随着各国医学界对止血材料止血性能要求的提高，开发止血效果更佳的材料势在必行，可根据各种止血材料不同的性能，采用多种止血材料联用的方法，使材料发挥更好的止血性能。本发明人在2004年提出了将胶原蛋白海绵、凝血酶和纤维蛋白原结合形成一种可吸收纤维蛋白止血贴(专利号：ZL 200410033680.3，已于2006年1月4日授权)，大大提高了止血材料的亲水性、对创面的粘附力和止血效果，可以止血大出血，该发明的显著创新点是将凝血酶和纤维蛋白原混合在一起而不起生化反应，直至接触创面液体后才发生凝血生化反应，但采用的混合方法用纯酒精做溶剂，将纤维蛋白原和凝血酶粉体制成悬浮液，再将悬浮液涂敷在胶原海绵上，这种方法虽然解决了避免两种粉体在贴敷创面前起反应而失效的难题，但存在混合不充分、在胶原海绵表面分布不均匀、生产时浪费大、冻干后粉体易脱落、纯酒精使纤维蛋白原和凝血酶部分失活的缺陷。要避免这些缺陷必须用水溶解上述两种粉体才能充分混合，均匀而高效地涂敷在胶原蛋白海绵上，但怎样避免两种粉体在贴敷创面前起反应而失效又是需要解决的关键问题。本发明用同一血浆分步提取纤维蛋白原和凝血酶，节省了血浆；巧妙地将凝血酶原及纤维蛋白原混合物直接与胶原蛋白按比例混合，既能充分溶解又避免在贴敷创面前与纤维蛋白原发生反应，同时又省去了分别冻干凝血酶原及纤维蛋白原然后涂覆到胶原蛋白海绵上等一系列繁琐的步骤。这样制作出的胶原纤维蛋白复合止血贴在贴敷创面时通过內源外源性凝血途径将凝血酶原激活成凝血酶而发生一系列凝血反应。