[发明专利]一种合成右旋佐匹克隆的方法

说明书

本发明提供一种合成右旋佐匹克隆的方法。该方法以手性咪唑并噻唑为催化剂，催化外消旋的半缩醛中间体与氯甲酸酯发生动力学拆分反应，以良好的产率和对映选择性得到(S)‑半缩醛碳酸酯。该(S)‑半缩醛碳酸酯与N‑甲基哌嗪反应，即可制备得到右旋佐匹克隆。该方法使用廉价易得的手性咪唑并噻唑为催化剂，操作程序简单，生产成本低，对于右旋佐匹克隆的工业制备具有很高的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种合成抗失眠药物右旋佐匹克隆的新方法，属药物合成领域。

背景技术

佐匹克隆是一种抗失眠药物，通过选择性作用于GABA受体而产生中枢抑制活性，起效迅速，副作用小，在临床上应用广泛。右旋佐匹克隆为佐匹克隆的右旋体，由美国Sepracor制药公司开发，于2005年在美国首次上市。右旋佐匹克隆的催眠活性大约是佐匹克隆的两倍，副作用更小，在临床应用上具有显著的优势。

右旋佐匹克隆的工业制备目前均通过对外消旋佐匹克隆的手性拆分。在专利WO2008126105A2、CN 103193779、US 20050043311、US 20070054914中报道采用D-二苯甲酰基酒石酸或者D-二对甲基苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，对外消旋佐匹克隆进行手性拆分，制备得到右旋佐匹克隆。在专利WO 2010052475中采用L-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸和L-二乙酰基酒石酸作为拆分剂。在专利CN 1854137中报道用D-苹果酸进行拆分。这些拆分方法虽然操作简便，但有一半的左旋异构体被废弃，在生产成本和环保方面都存在缺陷。在一些文献中也报道采用酯酶催化外消旋的半缩醛碳酸酯进行水解动力学拆分，制备得到(S)-半缩醛碳酸酯，再与N-甲基哌嗪反应得到右旋佐匹克隆(Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，995-997；Tetrahedron：Asymmetry 2002，13，2577-2582)。这一方法中采用的酯酶较为昂贵，此外反应时间很长，目前还不具备工业应用价值。

本发明提供一种合成右旋佐匹克隆的新方法。该方法以手性咪唑并噻唑为催化剂，催化外消旋的半缩醛中间体与氯甲酸酯发生动力学拆分反应，以良好的产率和对映选择性得到(S)-半缩醛碳酸酯。该(S)-半缩醛碳酸酯与N-甲基哌嗪反应，即可制备得到右旋佐匹克隆。该方法使用廉价易得的手性咪唑并噻唑为催化剂，操作程序简单，生产成本低，对于右旋佐匹克隆的工业制备具有很高的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成右旋佐匹克隆的新方法。

具体的技术方案如下：

一种合成式(I)所示的(S)-半缩醛碳酸酯的方法，其特征在于采用式(II)所示的外消旋半缩醛

为原料，以式(III)所示的(R)-咪唑并噻唑为催化剂，加入一种碱，与氯甲酸酯在溶剂中反应，得到式(I)所示的(S)-半缩醛碳酸酯；所述的碱为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺；所述的氯甲酸酯为氯甲酸苯酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙烯酯；所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙睛；所述的式(I)、式(II)、式(III)化合物的结构如下：

其中R¹为苯基、氯甲基、乙烯基；R²为异丙基、叔丁基、苄基、苯基、1-萘基、2-萘基。

优选地，所述的碱为三乙胺。

优选地，所述的氯甲酸酯为氯甲酸苯酯。

优选地，所述的溶剂为二氯甲烷。

优选地，所述方法采用的反应温度为0～80℃。

优选地，所述的式(II)所示的半缩醛与式(III)所示的(R)-咪唑并噻唑之间的摩尔比为1000～1。

优选地，所述的式(II)所示的半缩醛与氯甲酸酯之间的摩尔比为3.0～0.3。