[发明专利]一种O‑甲基‑D‑丝氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法。

背景技术

O-甲基-D-丝氨酸是非天然氨基酸，自然界中没有存在形式，是合成拉科酰胺的主要中间体，已被广泛应用于医药等工业。拉科酰胺是治疗癫痫和神经性疼痛的药物。是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。本品的作用机制不同于已上市的其他抗癫痫药，使用现有药物无法控制症状的患者可使用本品。糖尿病神经性疼痛困扰着很大一部分糖尿病患者，拉科酰胺用于治疗糖尿病神经性疼痛有很好的作用。常温下为无色至白色晶体或结晶性粉末，微臭，味微甜，易溶于水，难溶于乙醇，不溶于乙醚和正丁醇。

合成拉科酰胺的关键中间体就是O-甲基-D-丝氨酸。

报道合成拉科酰胺的路线有如下

1)DL-丝氨酸甲酯盐酸盐路线，用到S-2-氯扁桃酸比较昂贵，路线也比较长，不利于工业化。

2)Merschaert Alain用O-甲基-DL-丝氨酸为原料，拆分或者酶转化，虽然路线短，但是因为拆分都是50％拆分，所以收率不高，再加上后处理用树脂处理不利于工业化。

3)也有报道用丙烯酸路线，但是仍未解决后段手性转化收率问题。

4)现在的工业化工艺，基本都是用BOC-D-丝氨酸合成BOC-O-甲基-D-丝氨酸的，再去用下面的路线合成拉科酰胺。

但是现在这个工艺的最大问题就是BOC-D-丝氨酸在合成BOC-O-甲基-D-丝氨酸的时候会消旋，得到只有手性纯度95％。因为手性不够导致在后面合成拉科酰胺的时候需要通过多次的提纯才能得到合成的拉科酰胺，这样拉科酰胺综合收率不高，成本偏高。所以廉价得到高手性的关键中间体O-甲基-D-丝氨酸就很重要了。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种综合成本低廉，反应温度比较温和，易于工业化，安全，原料易得，成本低，且手性纯度99.9％以上。

为解决上述现有技术存在的问题，本发明采取的技术方案为：一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)反应瓶中加入丙烯酸甲酯，升温后滴加溴素，经加成反应后，减压蒸馏去除过量的溴素，残渣加入甲醇，降温后加入甲醇钠，经醇解反应后，减压蒸馏去除甲醇，加入氨水，氨解反应后，浓缩结晶得到O-甲基-DL-丝氨酸；

2)反应瓶中加入的乙酸，依次加入O-甲基-DL-丝氨酸，D-酒石酸和水杨醛，升温进行反应后，降温结晶，分离得O-甲基-D-丝氨酸复盐；

3)将O-甲基-D-丝氨酸复盐溶于甲醇的水溶液中，加氨水调节PH到7-8，结晶，分离得到O-甲基-D-丝氨酸。

合成路线为：

其中，采用D-酒石酸作为拆分试剂，乙酸作为溶剂，在水杨醛的催化下使O-甲基-DL-丝氨酸发生不对称转化反应，与传统的拆分方法先比，得到产品的手性纯度更高，能达到99.9％以上。

优选地，步骤2)中步骤2)中D-酒石酸、水杨醛与O-甲基-DL-丝氨酸的摩尔比为1-1.1：0.028-0.03：1。此工艺条件下产生杂质少，而且不对称转化反应完全。

优选地，步骤2)的反应温度60-70℃，反应时间为8-12h。

优选地，步骤3)中甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为65-80％。

优选地，步骤1)中丙烯酸甲酯和溴素的摩尔比为1:1.25-1.4。

优选地，步骤1)中甲醇钠加入量是丙烯酸甲酯的0.8-1.1摩尔倍。

优选地，步骤1)中氨水加入量是丙烯酸甲酯重量的3-5倍。

优选地，步骤1)中加成反应的反应温度为45-60度，反应时间为1h。

优选地，步骤1)中加成反应的反应温度为-20--10℃度，反应时间为4-7h。

优选地，步骤1)中加成反应的反应温度为20-25℃度，反应时间为2-5h。

本发明所述的O-甲基-D-丝氨酸的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势：

1.收率高，能够得到手性纯度99.9％以上的产品。