[发明专利]心肌炎的蛋白标志物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及心肌炎的蛋白标志物的用途。具体而言，本发明涉及利用自身免疫性心肌炎大鼠模型和质谱分析获得的人心肌炎诊断相关的蛋白标志物的用途。

背景技术

尿蛋白质组学在肾脏疾病研究中的意义：

不同于血液有维持内环境稳态的能力，尿液更容易产生变化，这些变化反映身体机能的改变，即尿液是生物标志物的重要来源，参见Youhe G.Can urine be the gold mine for biomarker discovery？.Sci China Life Sci 2013；43.。

尿液常可以在一定程度表现出泌尿系统的功能，利用尿液变化诊断肾脏疾病方便简单。泌尿系统功能变化不易察觉，目前诊断方法主要依赖于活组织检查，使早期诊断、早期治疗、提高治愈率十分困难。尿蛋白质组主要由通过肾小球滤过的血浆蛋白质和肾脏、泌尿道分泌蛋白质共同组成，所以肾脏和泌尿道功能的变化可以通过尿蛋白质组反映出来，其高敏感性使之成为寻找泌尿系统损伤的生物标志物的重要方法。尿液作为肾脏的主要输出物，在反映肾脏状况方面具有得天独厚的优势，并且可以很容易大量地、无创性地获得，因此尿检常被称为体外的肾活检，在临床上具有重要的诊断意义。

心肌炎，是心肌的炎症性损伤。炎症可能是由于自身免疫反应、寄生虫、细菌或者病毒感染引起，参见Caforio AL,Pankuweit S et al.Current state of knowledge on aetiology,diagnosis,management,and therapy of myocarditis:A position statement of the european society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases.European heart journal 2013；34:2636-48,48a-48d.。心肌炎主要发生在16-19岁青少年，临床表现多样化，从几乎没有任何症状体征的左心室收缩功能障碍到病毒感染和免疫细胞攻击引起的严重的心律失常、心肌损伤甚至心源性休克，参见Fung G,Luo H,Qiu Y,Yang D,McManus B.Myocarditis.Circulation research 2016；118:496-514.。目前诊断方法主要依赖于患者感染史、心电图以及心脏影像学表现，但是由于其临床表现的复杂性，使心肌炎的正确诊断有很大挑战。

肌球蛋白诱导的自身免疫性心肌炎(Experimental autoimmune myocarditis，EAM)是心肌炎症损伤的经典动物模型。它是由T细胞介导的自身免疫性疾病，异源肌球蛋白诱导机体产生针对心脏的抗体，这些抗体与机体内心肌结合，从而对心肌造成破坏，引起心肌的炎症反应和细胞坏死，参见Leuschner F,Katus HA,Kaya Z.Autoimmune myocarditis:Past,present and future.Journal of autoimmunity 2009；33:282-9。自身免疫性心肌炎的急性期和亚急性期，心脏的收缩功能减弱，舒张期延长，每搏输出量降低，心脏功能严重受损。自身免疫性心肌炎在过去的研究中提供了大量关于免疫系统在心肌炎、扩张性心肌病和心力衰竭中的作用的信息。

发明内容

因此，本发明的技术目的在于利用自身免疫性心肌炎大鼠模型和质谱分析获得的人心肌炎早期病程中相关的尿蛋白标志物，以利用其检测受试者健康状态、监测心肌炎疾病严重程度以及治疗进程和/或评估疾病预后。

换言之，本研究结合蛋白质组学技术和动物模型，研究心肌炎病情相关的生物标志物，用于心肌炎的诊断，治疗过程中的监测，和预后评价。本发明发现了一系列用于心肌炎诊断、治疗过程中检测和预后评估的蛋白生物标志物。

本发明为了寻找到人心肌炎早期诊断相关的蛋白标志物，利用自身免疫性心肌炎动物模型，获得实验动物尿液，利用质谱技术对疾病早期中的尿蛋白组进行鉴定，获得心肌炎诊断相关蛋白。对所获得的蛋白质组数据经过严格的生物信息学分析，获得能够用于心肌炎诊断、治疗过程中检测和预后评估的蛋白生物标志物。

本发明发现与人心肌炎病情严重程度相关的尿蛋白标志物，其中未被报道的以蛋白UniProt号显示为40个。