[发明专利]一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法。

背景技术

帕博西尼(Palbociclib)，是由辉瑞公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。临床显示，帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破。帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：

WO2008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：

该合成方法路线长，其中第5步反应存在Cl与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大大提高了生产成本。

CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下发生脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低，另外该方法还存在反应温度高，反应时间长等问题。

因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备帕博西尼的方法中步骤繁琐、产品收率低以及条件苛刻、反应时间过长等缺陷，提供一种简单、条件温和并且收率高、反应时间短的制备帕博西尼的方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍在式(M)所示的化合物存在下在进行接触反应得式(III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，所述接触反应的温度为85～100℃；

2)将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在脱氢促进剂存在下发生脱氢反应生成帕博西尼；

在本发明中，在步骤1)中，式(I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍、式(M)所示的化合物的摩尔比为1：1.3～2.5：0.5～0.8。

在本发明中，良好的溶剂有利于接触反应的顺利进行，在优选情况下，步骤1)中，接触反应的溶剂为甲苯、DMF和1,4-二氧六环中的一种或多种，进一步优选为1,4-二氧六环。

在本发明中，采用合适的脱氢促进剂使得反应更加温和，例如在步骤2)中，脱氢反应的温度为30～50℃，优选地，所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍以及任选地氧化亚铜组成，所述脱氢促进剂的用量可以为式(III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的重量的1.1～1.5倍。

进一步优选地，在步骤2)中，脱氢反应的温度为30～35℃，所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍和氧化亚铜组成，二铬酸氢四吡啶合镍与氧化亚铜的重量比为15～25：1。

在本发明中，步骤2)的反应溶剂并没有特别限定，例如可以为DMF。

在本发明中，还包括对步骤1)所得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮以及步骤2)所得帕博西尼进行纯化的步骤，纯化的方法可以为本领域常规使用的方法，例如洗涤、重结晶等。