[发明专利]一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。

(二)背景技术

四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。

1978年，文献报道3,6-二苯炔基-六氢-1,2,4,5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅Eremeev,A.V.；Tikhomirova,D.A.；Tyusheva,V.A.；Liepins,F.Khim.Geterotsikl.Soedin,1978,753)，这是1,2,4,5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些1,2,4,5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的3,6-双(2'-羟基-5'-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(参阅Rao,G.-W.；Hu,W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16(14),3702)、N¹,N⁴-二(间甲基苯基)-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(参阅Rao,G.-W.；Guo,Y.-M.；Hu,W.-X.ChemMedChem,2012,7(6),973)等。当然大多数1,2,4,5-四嗪类化合物并不具有抗肿瘤活性。

(三)发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种具有抗人早幼粒白血病和人宫颈癌活性的新型四嗪化合物——N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺。

本发明的第二个目的是提供所述N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺的制备方法，该制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

本发明的第三个目的是提供所述N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺在制备预防或治疗人早幼粒白血病或人宫颈癌药物中的应用。

下面对本发明所采用的技术方案做具体说明。

本发明提供了一种新型四嗪化合物，即N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺，其具有下列结构式(Ⅰ)：

本发明还提供了所述的N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺(Ⅰ)的制备方法，所述制备方法包括：将三光气加入有机溶剂A中，-10～12℃搅拌条件下，滴加含有式(Ⅱ)所示的3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂的有机溶剂A溶液，滴完后反应液升至室温，回流反应0.5～20小时后，减压蒸除有机溶剂，再加入有机溶剂B，-10～12℃搅拌条件下，滴加含仲丁胺的有机溶剂B溶液，滴完后反应液升至室温，回流反应1～50小时后，反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺，所述碱性催化剂为下列之一：三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶或氢氧化钠；

本发明所述制备N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺(Ⅰ)的反应如下列反应式(a)所示，反应式(a)尚未见文献报道：

进一步，所述的3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)与碱性催化剂、三光气、仲丁胺的投料物质的量之比为1﹕0.1～3﹕0.1～3﹕1～8。

进一步，所述有机溶剂A或有机溶剂B均选自下列之一：二氯甲烷、氯仿或甲苯。所述有机溶剂A或有机溶剂B用量以能够溶解三光气、3,6-二苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪、碱性催化剂、反应中间体、仲丁胺即可，优选有机溶剂A总体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为6-18mL/mmol，其中溶解三光气所用有机溶剂A体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1-10mL/mmol，有机溶剂B总体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为6-18mL/mmol，其中溶解仲丁胺所用有机溶剂B体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1-8mL/mmol。