[发明专利]二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物纳米混悬剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制剂。

技术背景

二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物，如CN101381371、US20100210856Al公开的6-氨基-4-(2,4二甲氧苯基)-4-氢[1,2]二硫杂环戊烯[4,3-b]-吡咯酮-甲酸乙酯(以下简称ZL004)，由母核结构1,2一二硫杂环戊烯[4,3-b]吡咯-5-(4H)-酮环修饰改造而成的化合物，由上海医药工业研究院化学制药部王国平研究员合成，此类结构化合物己有专利报道，具有抗菌、抗肿瘤活性等特点，如Webster等(WO2003/080624)、Stachel等(Helvetica ChimicaActa 2002，85，4453)、陈庚辉等(CN1642599A)、川田修司等(JP63-284181,JPll-279179)、Webster等(US6020360,W099/12543)、Godfrey&Dell(GB 2170498)、郭迎平等(CN101522688A)的报导。ZL004结构如下所示，除抗癌、抑菌作用外，还有升高白细胞的作用，具有广阔的临床应用前景。

ZL004化学结构式

ZL004为黄色的结晶性粉末，熔点216℃－220℃，强光、高热条件下稳定，室温长期放置稳定，溶液遇碱水解不稳定；在二氯甲烷、吡啶、MF、NMP等溶剂中溶解，乙醇中极微溶解，在水中溶解度小于1μg/ml，属于几乎不溶类药物。

微观上，其难溶性使其无法以分子状态透过生物膜，分散于水溶性的循环系统，作用于生物靶细胞。宏观上，增加了口服、粘膜途径、注射途径给药的难度，前期实验也证实其特殊物理性质限制药效的充分发挥，只有通过自身结构的修饰或是制剂方面的优化，作用于靶向细胞效率，提高生物利用度。

纳米混悬剂是一种新的给药剂型。所谓的纳米混悬剂是以表面活性剂或聚合物为稳定剂，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成的稳定胶体分散体系。纳米混悬剂能显著提高药物的溶出速率和生物利用度。此外，由于纳米结晶粒径极小，还能增加与黏膜的黏附性，延长药物在体内的滞留时间而提高药物的生物利用度。不论是难溶于水的药物，还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过该方法制备得到相应的纳米结晶。纳米结晶是一种制剂中间体，可直接制备口服制剂、滴眼剂或喷雾剂，也可制备成为注射混悬剂，通过肌肉注射，实现长效缓控释给药。

目前纳米混悬剂的制备方法主要有Top-down和Bottom-up两类技术。Top down技术是将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸，如高压均质法和介质研磨法；Bottom-up技术是将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结晶，如乳化法和溶剂反溶剂法。由于Bottom-up技术制备过程需使用有机溶剂或油相、所制备混悬剂中药物浓度低、不利于工业化生产等缺点，目前国外己上市的采用纳米混悬剂均采用介质研磨或匀质等Top down技术。通过研磨或者匀质过程，可以将微米尺寸(通常50～500微米)的药物颗粒破碎成亚微米尺寸或纳米尺寸的微粒，在稳定剂的保护下，均匀分散于液体介质中。根据研磨过程中加液与否可以分为湿磨法和干磨法，干磨法由于没有液体的存在，研磨过程中能量输入大，磨珠与药物碰撞产热较高，容易引起药物性质发生改变，因此需要对样品进行控温，操作条件要求高，不利于转化生产(Adchara Pongpeerapat,Chalermphon Wanawongthai.Formation mechanism of colloidal nanoparticles obtained from probucol/PVP/SDS ternary ground mixture.Int.J.Pharm.352(2008)309-316)。

湿磨法具有大量优点，包括：所得到的混悬剂中的微粒粒径分布窄；可封闭研磨，磨罐和磨珠采用性质稳定的材质，容易保证样品的纯度；工艺简单、易控制、便于分离磨珠、适合工业化生产；直接获得高浓度纳米混悬液，可稀释或固体化；无有机溶剂(与溶剂挥发法制备固体分散体，或溶剂一非溶剂沉淀法制备纳米混悬剂等技术比较)；室温或低温加工，有利于药物稳定；能显著提高难溶性药物的溶出度，有利于改善药物吸收。目前，美国FDA批准上市的基于纳米混悬剂口服制剂中，多数采用湿磨法。