[发明专利]一种无机催化剂催化合成3,3’-氧化吲哚的方法及产物

说明书

技术领域：

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种采用无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法及产物。

背景技术：

氧化吲哚，又叫2-吲哚酮，1,3-二氢-吲哚-2-酮，是杂环化合物中的一类非常重要的化合物，最早发现的氧化吲哚生物碱是从常绿钩吻中分离得到，其他的氧化吲哚生物碱大多从夹竹桃科或茜草科植物如长春花，钩藤等中分离得到，这些化合物的结构特点是：都具有3,3'-取代氧化吲哚骨架。随后，化学家们发现许多具有一定的药物作用和生物活性的天然产物或药物分子中都含有具有3,3'-取代氧化吲哚结构单元。

由于这些天然产物具有很好的生物活性，因此，科学家们合成研究了许多具有氧化吲哚结构的药物及其衍生物：

盐酸罗匹尼罗,别名4-2-二正丙基胺乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，是一种具有氧化吲哚结构的药物；盐酸罗匹尼罗除治疗多动腿综合症外，FDA还曾批准该药用于治疗帕金森氏症。

替尼达普(Fig1.3)，化学名是3-取代-2-氧化吲哚，能强力抑制环氧合酶同功酶的活性，减少PGE2合白三烯的产生；抑制单核、中性粒和巨噬细胞释放IL-1、IL-6、TNF-a和胶原酶等致炎因子，刺激软骨细胞表达TIMPmRNA而抑制MMPs的产生；抑制肝细胞合成急性期蛋白。迅速持久降低CRP和血沉，并降低血清淀粉样蛋白A等，从而具有抗炎作用，抑制类风湿性关节炎滑膜炎的发生和发展。

齐拉西酮，具有氧化吲哚的结构。齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酞苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2,D3,5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、HT1D、a-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。

氧化吲哚的合成方法主要有金属催化法及自由基反应法。

例如：通过钯催化分子内的Heck偶联反应，利用钯催化跟芳基卤化物及烯烃的分子内Heck反应，顺利的合成了3,3'-取代的氧化吲哚衍生物，为构建螺环，桥环以及多环化合物提供了很好的方法。

通过金属催化C-H活化的方法已经成功的合成了很多杂环化合物，然而在近几年通过C-C键和C-N键的构建来合成氧化吲哚的方法很少有人报道，Jie-pingZhu等人利用钯催化苯基酰胺来形成C-C键和C-N键，他们用合适的亲核试剂进攻苯基酰胺的ɑ位，在温和的条件下通过氨基化作用和乙酰氧基化合成3,3'-氧化吲哚和螺环氧化吲哚。

以DCM作为溶剂，利用免金属法使烯烃发生叠氮化反应合成3位叠氮的氧化吲哚化合物在氧化剂的选择上以PhI(OAc)，PhI(OCOCF₃)₂和C₆F₅I(OCOCF₃)₂进行探究，发现PhI(OCOCF₃)₂氧化TMSN3产生叠氮自由基，然后与烯烃发生反应生成的产物产率最高。

2014年郑州大学徐凤娟公开了一篇名为《氧化吲哚衍生物的合成研究》公布了一种在光催化作用下利用N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐合成3,3'-氧化吲哚的方法。

该方法反应的最优条件是Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O作为光催化剂，MeOH作为溶剂，N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐投料比1:2.5，该反应方法新颖、操作简便、原料易得等优点该方法是本发明的最接近现有技术，但是该方法所述催化剂成本高，并且后期重复利用性低，不利于工业化生产。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新型无机催化剂，催化N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐合成3,3'-氧化吲哚，通过添加新型无机催化剂，优化反应条件，缩短反应时间，降低反应成本，提高反应的经济效益。

本发明提供如下技术方案：

一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.2-1.5混合后添加无机催化剂，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂，升温至40-45℃搅拌反应3-5h；

反应完全后过滤回收无机催化剂,将反应液中加入蒸馏水,再用二甲苯萃取有机相，有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏蒸除溶剂，最后采用后柱层析得到3,3'-氧化吲哚；