[发明专利]具有还原响应性两亲磷脂分子及其在药物缓释中的应用

说明书

本发明涉及药物载体设计领域，特别涉及一种具有还原响应性两亲磷脂分子及其在药物缓释中的应用。本发明以正构烷基硫醇为起始原料，首先将其通过2,2'‑二硫二吡啶活化，并进一步与巯基丙酸反应得到在Δ3位含有二硫键的脂肪酸；该羧酸在缩合剂存在下与1‑十六酰‑sn‑丙三醇‑磷酸胆碱发生酯化反应，得到甘油2‑羟基酯的在Δ3位含有二硫键的两亲磷脂分子。该类磷脂分子可以通过简单的有机单元反应制备得到，由其制备的磷脂囊泡也具有良好的药物包覆与控释能力。

技术领域

本发明涉及药物载体设计领域，特别涉及一种具有还原响应性两亲磷脂分子及其在药物缓释中的应用。

背景技术

刺激响应型磷脂分子是近年来新型药物载体设计的主要方向之一。在两亲性的磷脂分子结构中引入具有环境响应性的单元，可以使得磷脂囊泡在受到特定的物理、化学或生物刺激时发生结构上的相变、化学结构的异构或解离，进而导致载药的释放。通过在磷脂分子的结构中引入不同种类的刺激响应单元，以及调节响应单元在的磷脂中的位置，可以实现不同类型刺激相应囊泡的制备。

具有还原响应性刺激的囊泡在药物控释中具有重要的地位，近年来，多个课题组开发出了含有具有还原响应性单元的两亲分子，来作为药物包裹与控释的研究模型。人们通过在两亲分子中引入二硫键、醌和二茂铁等还原性官能团来实现囊泡的还原刺激性。目前报道的还原响应型囊泡的合成均十分繁琐，分离纯化十分困难。此外，受限于合成手段，许多课题组将还原性官能团修饰在两亲分子头基或亲水-疏水连接部分，客观上限制了不同种类还原剂的使用。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，为了简化该类分子的合成路线，拓宽还原剂的适用范围，我们发展了一类高效合成含有还原性二硫键的两亲磷脂分子的方法，通过简单的路线，将二硫键引入到磷脂分子的疏水链部分，在简化合成路线的同时实现了多种还原剂的刺激释放。

本发明的技术方案是：

一种具有还原响应性两亲磷脂分子，其具有如式(I)所示的两亲性结构，即

本发明的另一个目的在于公开上述具有还原响应性两亲磷脂分子的制备方法，以正构烷基硫醇为起始原料，首先将其通过2,2'-二硫二吡啶活化，并进一步与巯基丙酸反应得到在Δ3位含有二硫键的脂肪酸；该羧酸在缩合剂存在下与1-十六酰-丙三醇-磷酸胆碱发生酯化反应，得到甘油2-羟基酯的在Δ3位含有二硫键的两亲磷脂分子。

具体的步骤如下：

步骤a：将十二烷基硫醇和三乙胺溶于二氯甲烷中，冰浴搅拌加入2,2'-二硫二吡啶，反应液在0℃搅拌下1小时后自然升至室温，继续搅拌24小时，结晶，得到化合物2；

步骤b：化合物2和巯基丙酸溶于二氯甲烷中，室温搅拌下滴加三乙胺，反应于室温下搅拌12小时，滤除不溶物，得到化合物3；

步骤c：化合物3和1-十六酰-丙三醇-磷酸胆碱分散在二氯甲烷中，室温搅拌下加入二环己基碳二酰亚胺和N,N-二甲基-4-氨基吡啶，反应于室温下搅拌48小时；结晶，得到甘油2-羟基酯的在Δ3位含有二硫键的两亲磷脂分子。

本发明的第三个目的在于公开上述的两亲磷脂分子在药物缓释中的应用。

本发明的第四个目的在于公开一种载药囊泡的制备方法，包括如下步骤：