[发明专利]双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物及其药学组合物的制备和应用

说明书

本发明涉及一种双敏感两亲性多糖‑阿霉素偶联物，这类偶联物是在多糖骨架上通过含二硫键和腙键的连接臂引入疏水性抗肿瘤药物阿霉素，使多糖‑阿霉素偶联物具有两亲性性质，在水中可自组装为纳米胶束，可直接用于肿瘤治疗，亦可另外物理负载抗肿瘤药物用于抗肿瘤治疗。其主要特征在于：1)纳米胶束到达病灶部位后，连接臂中的二硫键可被病灶细胞内高浓度还原性物质特异性降解，同时连接臂中的腙键能够在病灶部位特殊pH环境中降解，从而使胶束降解及药物快速释放，提高疗效；2)通过化学偶联和物理包裹两种方式负载抗肿瘤药物，达到共同治疗效果。该多糖偶联物及药物组合物可用于注射、口服或者外用途径给药，能显著提高抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发提供新思路。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物作为药物载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其应用。

背景技术

癌症位居全球发病和死亡的主要原因之列，世界卫生组织统计数据显示2012年约有1400万新发癌症病例和820万例癌症相关死亡。预计今后二十年新发病例数将增加约70％。

目前临床主要依靠药物化学治疗癌症，但现今大多数抗肿瘤药物均为水难溶性化合物，存在如下缺点：口服吸收较差，生物利用度较低，且体内代谢快，维持有效血药浓度的时间较短等。当前常通过加入表面活性剂或者制备成脂质体、包合物或微囊(球)等来增加药物的溶解度。不过由于一些低分子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)较高(约10^-2g/L)，注入体内经血液稀释后稳定性较差，且大量表面活性剂产生一定的毒副作用，因此当今研究重点是如何开发长效、缓释又具备靶向性的抗肿瘤药物制剂。

高分子-抗肿瘤药物偶联物应运而生，即将水溶性大分子与水难溶性抗肿瘤药物通过共价键偶联形成高分子前体药物。这些偶联物能够在水性介质中自组装形成核壳结构，其中疏水药物进入核内部，疏水药物在外壳。共价连接提高药物加载率，延长体内循环时间，增加细胞内吸收，优化控制释放，提升治疗效率。考虑到大多数合成高分子均存在不同程度的溶血、热原反应及渗透性等缺陷；生物大分子中水溶性蛋白质易被蛋白酶水解，体内降解速度较快。因此，天然存在的多糖突显其独特优势。

多糖是所有生命有机体的重要组分，在控制细胞分裂、调节细胞生长以及维持生命有机体正常代谢等方面有重要作用，且来源广泛、价廉易得。天然多糖作为药用高分子材料具备很多优势：①具有优良的生物相容性和可降解性，在体内可生物降解为小分子，最终代谢产为CO₂、H₂O和尿素等；②一些多糖材料具有广谱肿瘤靶向性；③多糖结构中含有大量的活性基团，如羧基、氨基、羟基、醛基等，从而对化学修饰多糖提供了足够的反应位点。因此将多糖作为高分子-抗肿瘤药物偶联物的水溶性部分越来越受关注。

众所周知，普通聚合物胶束细胞内药物释放通常由于缺少肿瘤部位特异性刺激而限制其药物释放。肿瘤部位释放的少量药物量不足以起到抗肿瘤效果，从而需求更高的药物剂量，但随之引发更强的毒副作用。因此环境响应性且生物可降解的聚合物胶束用于相应肿瘤特定环境以获得药物的快速释放，在特定行为下产生更高的抗肿瘤效果。血液和正常组织生理pH约7.4，但肿瘤细胞内pH约6.5.并且细胞内胞质/内涵体pH值从4.0～6.5。同时，肿瘤细胞内GSH浓度能够断裂二硫键以断开聚合物结构，并快速释放药物浓度高于细胞外100～1000倍。对细胞内刺激敏感的药物传递系统研究者发现，pH和还原双敏感聚合物以及相关纳米载体已受到广泛关注，因此对肿瘤细胞环境特异性的双敏感特性能够增强肿瘤部位药物蓄积，提升疗效并降低副作用。