[发明专利]缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺及应用

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，尤其涉及一种缬沙坦晶型E的诱导结晶 工艺及应用。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)的化学名为：(S)-N-(1-戊酰基)-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’- 联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下:

缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型，同时具有特异性血管紧张素II拮抗剂 活性的小分子药物，目前临床上广泛用于治疗高血压。缬沙坦具有多晶型现象， 据报道，至今有无定形和二十种晶型。在专利WO03089417中报道了晶型I和 晶型II缬沙坦及其制备方法；在专利WO2004083192中报道了结晶度不高的晶 型I-晶型XIII缬沙坦及其制备方法，其中的晶型I和晶型II与专利WO03089417 中报道晶型I和晶型II重复命名，但晶型不一样；在专利WO2007017897中报 道了晶型A、晶型B、晶型C和晶型D缬沙坦及其制备方法；在专利CN1763017 中报道了晶型H缬沙坦及其制备方法；在专利CN103739564中报道了晶型E 和晶型F缬沙坦及其制备方法。

在杂志《CrystalGrowth&Design》中的一篇名为“HighlyCrystallineFormsof ValsartanwithSuperiorPhysicochemicalStability”中的研究表明，高结晶度的缬沙 坦晶型E相对于晶型F缬沙坦和无定型缬沙坦来说，吸湿性最低，溶解度高， 并且化学稳定性最好。因此，缬沙坦晶型E在溶解性和稳定性方面都优于市售 产品中所用的无定型缬沙坦，提高了成药性能。

缬沙坦晶型E的制备方法在专利CN103739564和US20130137737中均被 报道。专利CN103739564中通过混悬方法转晶得到缬沙坦晶型E。该方法耗时 较长(2-5天)，同时转晶过程中，起始晶型不同导致了工艺的不可控。专利US 20130137737中缬沙坦晶型E的制备方法同样是在酯类溶剂中混悬的方法。虽然 制备时间上相对于专利CN103739564中有所缩短(1天)，但是制备出的缬沙坦 晶型E有严重的团聚现象。原料药及食品在生产过程中出现团聚现象，会导致 粒径分布不均，从而影响化学及晶型纯度、洗涤时间、过滤时间、干燥时间以 及流动性。粒径分布均一的大颗粒晶体的产品可以大大简化洗涤、过滤及干燥 过程。

本领域迫切需要提供一种快速制备缬沙坦晶型E的方法。上述方法制备的 缬沙坦晶型E粒径分布均一，过程可控，具有可重复性，适合工业上大批量生 产。

发明内容

本发明的目的之一在于：提供一种粒径分布均一，过程可控，具有可重复 性，适合工业上大批量生产的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，所述工艺包括以下步骤：将缬沙坦混悬于 溶剂中，升温溶解，过滤，在澄清状态下加入缬沙坦晶型E晶核，保持温度或 降温，析出晶体，过滤，滤饼干燥得到缬沙坦晶型E。

作为一种改进，所述缬沙坦与所述溶剂的重量比为1:1-10。

作为一种改进，所述缬沙坦是缬沙坦粗品、非缬沙坦晶型E晶体或缬沙坦 混晶。

作为一种改进，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙 酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种以上。

作为一种改进，所述干燥为自然干燥、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥、 气流干燥、微波干燥、红外线干燥或高频率干燥中的一种或两种以上干燥方式。

作为一种改进，所述降温的速度为0.01-10℃/min。

本发明的目的之二在于：提供所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺在药品 制备工艺过程中的应用。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

本发明提供的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其诱导结晶过程可以高收率 并快速地得到缬沙坦晶型E，制备的缬沙坦结晶度好，粒径分布均一，并不易团 聚。

附图说明

图1是本发明提供的缬沙坦晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图；

图2是本发明实施例1与专利US20130137737实施例1中制备的缬沙坦晶 型E的粒径分布比较图；

图3是本发明实施例1中制备的缬沙坦晶型E的SEM(扫描电子显微镜)图；