[发明专利]一类用于诊断和治疗非小细胞肺癌的荧光诊疗试剂开发及其细胞应用

说明书

本发明涉及用于快速诊断和精准治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的荧光探针，具体的说是一种氟硼吡咯类化合物及其应用。氟硼吡咯类化合物如通式Ⅰ所示，以所述氟硼吡咯类化合物作为诊断和治疗NSCLC的荧光探针。通过荧光团和肺癌细胞定位配体的标记，探针会特异性选择非小细胞肺癌细胞。由于肺癌细胞内过表达的谷胱甘肽打断探针中的二硫键，药物将在癌细胞内缓释以产生目标治疗作用，同时，会有近红外荧光的发射。于是将产生诊断和治疗的双重作用。该类荧光探针不仅可以高敏感性示踪病变的肺泡上皮细胞，而且还会将药物以更加精准的方式释投送到癌组织，这会降低药物的全身性不良反应，提高患者生存质量。本研究对非小细胞肺癌的诊断治疗方式和研究NSCLC细胞株的耐药机理有重要的生物医学意义。

技术领域

本发明涉及用于快速诊断和精准治疗非小细胞肺癌的荧光探针，具体的说是一种氟硼吡咯类化合物及其应用。

背景技术

恶性肿瘤一直是威胁人类健康的第一杀手，在我国，肺癌已经成为最常见的癌症，肺癌的病理基础源于肺泡上皮细胞的恶性增殖。在肺癌病例当中，非小细胞肺癌(NSCLC)患者占到80％以上。诊断NSCLC现在的主要筛查手段为肺癌血肿瘤标记物和影像学中的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)；确诊依赖于患者的临床表现结合病理组织活检。这些诊断方式是基于肺癌病理发展到一定程度发生的组织学变化，随着患者的增加和医学的发展，这些传统的手段越来越难以满足当下早期和快速的诊断要求。而在治疗方面，手术切除加化疗为主的综合治疗一直是治疗该病的首选方案，而对于癌肿生长位置不良以及发生播散性病变的中晚期患者，化疗是最重要的治疗手段，常见的化疗药物包括顺铂、卡铂、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和培美曲塞等。近些年兴起的靶向治疗也开始作为化疗失败或者早期转移患者的一线治疗，如属于表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的吉非替尼和厄洛替尼。但是由于全身用药，化疗会对预后产生诸多的不良反应如骨髓抑制、肾毒性和胃肠道反应等。

随着精准医疗的兴起，越来越多的新技术开始用于生物医学的研究当中，这其中荧光探针的发展迅速。荧光探针具有高灵敏性和非侵入性的优点，可以在疾病尚处于分子病变时达到快速检测。当用荧光探针标记药物时，探针将不仅能够产生可用于诊断的荧光信号，还可以将药物更加精确的携带到病变细胞，利用病变细胞的病理生理学特点释放药物，达到诊断和治疗的双重目的。JongSeungKim等报道了一类以生物素为肿瘤定位基团，以乙啡啶为荧光团，携带5-氟尿嘧啶的荧光探针Theranostic7(J.S.Kimetal,J.Am.Chem.Soc.,2014,136,17836-17843,结构式如下所示)，该探针通过线粒体途径诱导细胞凋亡来快速诊断和治疗小鼠肺癌模型。但由于其荧光发射不在近红外区，不能有效避免生物自体荧光的干扰，同时紫外光对生物体光漂白作用很大，易于损伤生物样品。XiangZhou等公开了一类以萘酰亚胺为荧光团，携带苯丁酸氮芥的荧光探针NCC(X.Zhouetal,OrgBiomolChem，2013,11:580-585,结构式如下所示)用于诊断和治疗Hela细胞。但其缺少肿瘤定位基团，所以只能在细胞层面用药，缺少全身使用探针的数据。因此，开发具有高效肿瘤特异性的近红外载药荧光探针不仅能够利用肿瘤定位基团将药物携带并释放到癌变组织，同时结合了荧光成像的优点，达到对肿瘤的诊断和治疗双重作用。这种双重作用的探针毫无疑问将会对肿瘤的治疗具有重要的意义。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种氟硼吡咯类化合物及其应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种氟硼吡咯类化合物，氟硼吡咯类化合物如通式Ⅰ所示，

通式Ⅰ中，

R1为烷基、生物素、叶酸或联吡啶盐；

R2为吉非替尼、阿法替尼、多西他赛、吉西他滨或喜树碱；

X为S或Se；