[发明专利]二乙烯三胺基斑蝥酰亚胺二聚体衍生物的结构、制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学和晶体学领域，具体为二乙烯三胺基连接的不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体的结构、制备和用途。。

背景技术

作为一种典型的小分子蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）抑制剂, 从1264年开始，斑蝥素已经在世界范围内作为抗癌药物使用了，它对肝癌，胰腺癌，结肠癌，口腔癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，消化道肿瘤均有一定的治疗效果。值得注意的是，对常规药物产生了抗药性的癌细胞仍能被斑蝥素杀死，这使得该类化合物成为治疗癌症的新希望。不难理解，斑蝥素能杀死癌细胞的同时，对一些正常细胞也有毒性，尤其是胃肠道、尿道、肾脏处的正常细胞，这阻碍了它们在医药领域的广泛应用。因此，设计合成毒性小并且能高效抑制肿瘤细胞的斑蝥素衍生物具有重要的意义。在过去的五十年里，已有上千种斑蝥素衍生物合成出来并且得到了系统全面的研究，除较早研究成功并已应用于临床的去甲基斑蝥素外，还有（去甲基）斑蝥素-铂配合物系列，（去甲基）斑蝥酰亚胺系列, 酸酐环开环系列等。其中，（去甲基）斑蝥酰亚胺系列格外引人注目，原因有三：首先，该类化合物的N原子上易于引入各种基团而使化合物的结构更富于变化；其次，该类化合物与同类型的（去甲基）斑蝥素有类似的丝氨酸/苏氨酸PP1 和 PP2A抑制活性，从而也表现出高的抗癌活性；第三，还可以抑制黄嘌呤氧化酶，在由凝血酶、花生四烯酸、胶原蛋白和血小板活化因子诱导的血小板聚集方面具有抗血小板作用。

另一方面，在天然产物中广泛存在的二聚体结构被普遍认为具有比相应的单体结构更好的生物活性，具有二聚体结构的药物分子已被大量合成，并用于治疗癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、疟疾和各种寄生虫病。但是基于斑蝥酰亚胺的二聚体种类非常少，这与大量斑蝥素衍生物的广泛研究极不相称。此外，在屈指可数的斑蝥酰亚胺二聚体衍生物中，未见一种该类化合物的晶体结构被报道。研究发现，大部分(>90%)小分子药物都以晶体状态入药，并且当前市场上有至少一半的固态化学药物存在多晶型问题，所以确定药物分子的晶体结构意义重大。同时，在药物化学中，全面可靠的分子结构对确定其与生物靶点间的关键作用点具有重要意义。这些都需要确定药物分子的晶体结构。斑蝥酰亚胺二聚体至今未见晶体结构被报道，说明其结晶困难，这是一个挑战。。

发明内容

本发明的内容是合成了一种不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体，外观呈无色棒状晶体，熔点126.0-127.2℃，分子式C₂₀H₂₁N₃O₆，分子量为399.40，化学名为：2,2' - (3-氮杂戊烷-1,5-二基) 二 (3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)，英文系统命名为：2,2' - (3-aza-1,5-pentanediyl) bis (3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1,3-bishydroisoindole-1,3-dione)，其结构如下。

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1、结构鉴定。

元素分析表明，其C、H、N的百分含量分别为60.22%、5.41%和10.63% （按分子式C₂₀H₂₁N₃O₆计算的理论值分别为60.14%、5.30%和10.52%）；单晶结构分析表明，其结晶为三斜晶系，P-1空间群，a=8.765(3) Å，b= 9.709(3) Å，c= 11.940(4)Å，α=76.723(4)°，β=78.423(4)°， γ= 74.682(4)°，V= 943.1(5)ų，Z=2，有关的¹HNMR谱、¹³CNMR谱分别见附图1、附图2；附图3、附图4分别是该化合物的热椭球晶体结构图和晶体结构堆积图。

2、合成方法。

该化合物有两种合成方法：方法一是以不饱和去甲基斑蝥素（5,6-dehydronorcantharimide）和二乙烯三胺为原料，步骤如下。

将不饱和去甲基斑蝥素和二乙烯三胺分别溶于合适的有机溶剂后，按照一定的物质的量之比混合，在一定温度下搅拌反应一定时间，得到白色粉末状固体，挥发浓缩溶液，过滤，粉末状固体通过合适的溶剂重结晶，得无色棒状晶体，即为目标产物。

方法二是以不饱和去甲基斑蝥酰亚胺和二（2-溴乙基）胺为原料，步骤如下。