[发明专利]一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法

说明书

技术领域

本发明的实施方式涉及生物医药领域，更具体地，本发明的实施方式涉及一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法。

背景技术

奥贝胆酸obeticholic acid是一种治疗胆汁淤积型肝硬化的新药，对其应用于临床的原料药纯度要求较高，而在合成制备过程中，常常会引入其它类似结构的杂质，影响了产品的纯度。现有技术专利US2008/0214515 A1公开了采用乙酸乙酯进行重结晶的方法进行纯化。文献JMC 2014,57,937-954也采用了柱层析方法纯化的报道；柱层析的工业化应用比较受限；同时直接采用乙酸丁酯结晶的方法对单杂的去除也不彻底，因此现有技术的缺陷需要得到克服，以得到更好的生产工艺。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法，以期望可以使奥贝胆酸的纯化方法更适合于工业化生产。

为解决上述的技术问题，本发明的一种实施方式采用以下技术方案：

一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法，它是将奥贝胆酸与有机胺成盐后在有机溶剂中重结晶而获得高纯度奥贝胆酸的方法。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法具体包括以下步骤：

步骤一、将奥贝胆酸粗品在有机溶剂中与有机胺反应获得奥贝胆酸有机胺盐；

步骤二、将所述奥贝胆酸有机胺盐进行酸调，使其以奥贝胆酸形式重结晶。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法中，所述步骤一的具体操作方法是：将奥贝胆酸粗品溶于3～5倍重量的有机溶剂中，并加入5～20wt％的有机胺，回流反应2～5h，然后降温至10～20℃，结晶析出奥贝胆酸有机胺盐，过滤得到奥贝胆酸有机胺盐。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法中，所述步骤二的具体操作方法是：将奥贝胆酸有机胺盐溶于水中，向其中加入无机酸至pH值为2.0～3.0，过滤回收奥贝胆酸，再将奥贝胆酸加入到有机溶剂中并加热溶解，然后降温至20℃，重结晶析出高纯度奥贝胆酸。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法中，所述有机胺为苯胺、二苯胺、苯乙胺、三乙胺、乙二胺、二环己胺、二异丙基乙胺或二乙基乙胺。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法中，步骤一所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或仲丁醇。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法中，步骤二所述有机溶剂为乙酸烷酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯等。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法中，所述无机酸为硫酸或盐酸。

上述高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法中，所述高纯度奥贝胆酸是指纯度＞98.5％、单杂＜0.1％的奥贝胆酸。

与现有技术相比，本发明的有益效果之一是：本发明所述的纯化方法能够获得高纯度(纯度＞98.5％、单杂＜0.1％)的奥贝胆酸，且方法无需采用柱层析等不能大量生产高纯度奥贝胆酸的步骤，因此本发明所述的纯化方法更能适应工业化生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

取100g纯度89.6％的奥贝胆酸粗品(单杂大于2％)，按其重量的3倍加入丙酮和按其重量的20％加入三乙胺，加热回流2h后，开始缓慢降温至10℃，析出结晶，过滤得到奥贝胆酸有机胺盐结晶。

将该奥贝胆酸有机胺盐结晶用纯净水溶解后用质量百分比为10wt％的稀盐酸酸化至pH值为2.0，过滤干燥得精制奥贝胆酸。

将该精制奥贝胆酸用乙酸乙酯加热溶解，然后降温至20℃，析出晶体，过滤干燥可得到纯度为98.7％的重结晶奥贝胆酸(单杂小于0.1％)，回收率为84.5％。

实施例2

取100g纯度89.6％的奥贝胆酸粗品(单杂大于2％)，按其重量的4倍加入乙酸乙酯和按其重量的5％加入乙二胺，加热回流3h后，开始缓慢降温至15℃，析出结晶，过滤得到奥贝胆酸有机胺盐结晶。

将该奥贝胆酸有机胺盐结晶用纯净水溶解后用奥贝胆酸有机胺盐质量百分比10％的稀硫酸酸化至pH值为2.5，过滤干燥得精制奥贝胆酸。

将该精制奥贝胆酸用乙酸丁酯加热溶解，然后降温至20℃，析出晶体，过滤干燥可得到纯度为98.9％的重结晶奥贝胆酸(单杂小于0.1％)，回收率为85.3％。

实施例3