[发明专利]包含丁香脂素的SIRT1活化剂

说明书

本申请是申请日为2012年10月18日，申请号为201280062749.8，题为《包 含丁香脂素的SIRT1活化剂》的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种包含化学式1的化合物，其衍生物或者其药学上可接受的盐 作为活性成分的SIRT1活化剂。本发明还涉及一种包含上述去乙酰化酶1 (SIRT1)活化剂的，用于解毒、改善代谢紊乱(metabolicdisorder)、预防或改 善眼部疾病或者预防或改善免疫性疾病的组合物。

背景技术

吸烟被认为是人死亡主要原因的许多疾病的重要风险因素。吸烟引起的主要 疾病包括肺癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、冠状动脉疾病、脑血管疾病比如 中风、心力衰竭、循环系统疾病、咽喉癌、口腔癌等。

香烟的烟气中包含有超过4000种的毒性物质，包括致癌物质。其中，为数 种毒性物质混合物的焦油和尼古丁被认为是重要的有害成分。由于包含于烟草 中的有害成分可抑制被称为人类长寿基因的SIRT1，从而使吸香烟者对炎症或严 重疾病比如慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感。并且，还已知吸烟可引起线粒体 功能异常。

由于工业发展导致的生活方式的改变以及过多的高卡洛里食物，人类正遭受 以肥胖、2型糖尿病、高脂血症、脂肪肝等为代表的代谢性疾病的风险。其中， 考虑到肥胖是代谢性疾病比如2型糖尿病、高脂血症、脂肪肝的主要原因，因 此可通过预防或者改善肥胖来预防其它代谢性疾病。

肥胖最常由摄入的能量超过身体消耗的能量而引起。更具体地说，多余的能 量以甘油三酯的形式储存于脂肪组织中。尽管所述脂肪组织就像橡皮气囊一样 可储存大量的多余能量，但与此同时脂肪细胞的尺寸增加。此外，如果要被储 存的多余能量的量超过脂肪组织的容量，那么可发生脂代谢失调(lipid dysregulation)，脂毒性(lipotoxicity)，其中能量被储存在其它组织比如肌肉、 肝脏等中的。储存于各个组织中的脂肪通过脂肪分解变成游离脂肪酸。已知这 些游离脂肪酸可通过涉及JNK、PKC等的信号传导机制抑制胰岛素信号传导。 胰岛素信号传导的抑制必然会导致胰岛素抗性，并由此引起各种代谢性疾病比 如高血糖症、高脂血症、高胆固醇症、2型糖尿病、脂肪肝等。同样地，肥胖不 仅仅为外观问题，其还会伴随各种成人疾病，因此是一个非常严重的问题。

视网膜是属于中枢神经系统的器官。发育完全的视网膜细胞与存在于脑中的 大多数神经元一样通常不会发生分裂。因此，相比于其它系统，如果视网膜细 胞的功能退化，那么病症可容易地在组织或器官水平发生，并因此使老化进行 得更快。由于构成眼睛的视网膜、视神经、感光细胞和晶状体总是暴露于氧化 损伤比如光和紫外线的起因下，因此氧化应激是视网膜细胞功能退化的主要原 因。一旦发生氧化损伤，眼球细胞内的线粒体DNA即被损伤。由于线粒体内缺 乏可修复损伤DNA的酶，因此损伤的线粒体随时间在细胞内蓄积。如果线粒体 DNA变得不稳定，那么由其合成的线粒体蛋白质会发生改变。作为结果，线粒 体膜电位降低，继而线粒体能量(ATP)产生减少以及活性氧的生成相对增加。 因此，构成细胞的DNA、蛋白质和脂质发生改变并发生眼睛老化或眼部疾病比 如黄斑变性、葡萄膜炎、青光眼、糖尿病性视网膜疾病和白内障。因此，眼部 疾病可通过抑制线粒体DNA的不稳定性来预防或改善。但是，目前最广为人知 的延迟眼睛老化的方法是使用抗氧化剂以减少氧化应激的间接方法。

当机体遭受病毒、细菌等侵袭时，受感染的细胞产生组胺、激肽等，其可使 损伤部位的毛细血管扩张并因此使包括巨噬细胞和杀伤细胞的多种免疫细胞更 容易地到达受伤部位。在所述免疫细胞比如巨噬细胞吞噬侵袭的病毒、细菌等 后，溶酶体内的多种酶可将其分解并结束免疫反应。

免疫反应对于维持机体稳态与能量代谢是必需的。先天性免疫是针对来自外 部的非特异性感染源的初级(primary)防御机制并通过炎症反应保护我们的身 体免受外部的不断侵袭。所述炎症反应由于其对于细胞以及组织具有很大的影 响而被严格的调节。如果无法正常调控炎症反应，那么可发生各种免疫性疾病 比如枯草热、风湿性关节炎、过敏症或者过敏性皮肤炎。而且，由于即使在没 有外部病原体时也表现出炎症相关基因表达增加的慢性炎症可通过影响胰岛素 抗性而引起代谢性疾病比如2型糖尿病，因此调节免疫反应是调节个体内稳态 的先决条件。

发明内容