[发明专利]一种作为20S蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体涉及新的硼酸类化合物及其制备方法和用途，尤其一种作为20S蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法。

背景技术

研究报道了泛素-蛋白酶体通路(Ubiquitin-Proteasome Pathway，简称UPP)是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，能够调控参与细胞周期控制的蛋白质水平，维持不同细胞过程的生物体内平衡。研究显示，在大部分哺乳动物细胞中，该通路能够识别和降解错误折叠的蛋白质；大量实验证明，癌症、心脑血管疾病以及神经退行性疾病的发病都与泛素-蛋白酶体通路有重要的联系。

研究公开了在泛素-蛋白酶体通路中，多重催化的蛋白酶复合物26S蛋白酶体是水解蛋白的主要组分，由两个调节颗粒19S蛋白酶体和一个圆柱形的20S蛋白酶体组成，19S蛋白酶体位于20S蛋白酶体的两端，由18个亚基组成，控制蛋白底物进入20S蛋白酶体空腔中的识别、折叠和易位；20S蛋白酶体由28个亚基构成4个堆叠环，其中7个不同的α亚基(α1-α7)形成两个外部腔室，7个不同的β亚基(β1-β7)形成具有蛋白水解活性位点的中心腔室；有关中心腔室中的三个亚基蛋白水解活性已被研究确定，其包括：β1亚基具有谷氨酰转肽水解活性(PGPH)，β2亚基具有胰蛋白酶样活性(T-L)，β5亚基具有糜蛋白酶样活性(CT-L)。

硼替佐米是共价型可逆的选择性蛋白酶体抑制剂，主要抑制糜蛋白酶样活性，其于2003年由千年制药公司在美国上市，目前已用于临床治疗多发性骨髓瘤。然而，临床数据显示，硼替佐米仍存在着较多的毒副作用，例如腹泻、呕吐、疼痛性外周神经病变以及血小板减少症等。迄今为止，这些毒副作用的机制尚不清楚，此外，硼替佐米的临床使用需要每周两次的静脉注射或皮下注射给药方案，给患者带来了极大的不便。因此，研制开发一种毒副作用低、给药灵活、能够口服的新型蛋白酶体抑制剂具有十分重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种结构新颖且具有抑制蛋白酶体功能的硼酸类化合物。

本发明的另一目的在于提供上述硼酸类化合物的制备方法。

本发明进一步目的在于提供上述硼酸类化合物在用于制备治疗与蛋白酶体相关疾病药物中的用途。

具体的，

本发明提供了式I结构的硼酸类化合物，

其中：

X为O或者NH；

R为芳基或者杂芳基；

n为0或者1。

在本发明的一些实施例中，式I化合物具有以下结构：

其中：

X为O或者NH；

R为芳基或者杂芳基；

n为0或者1。

在本发明的一些实施例中，式I化合物具有以下结构：

其中：

X为O或者NH；

R为芳基或者杂芳基；

n为0或者1。

在本发明的一些实施例中，式I-a化合物具有以下结构：

其中：

X为O或者NH；

R为芳基或者杂芳基；

n为0或者1。

在本发明的一些实施例中，式I-a化合物具有以下结构：

其中：

X为O或者NH；

R为芳基或者杂芳基；

n为0或者1。

在本发明的一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：

其中：

X为O或者NH；

R为芳基或者杂芳基；

n为0或者1。

在在本发明的一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：

其中：

X为O或者NH；

R为芳基或者杂芳基；

n为0或者1。

本发明中，

术语“芳基”用于表示芳族碳环基，包括单环或者多环芳烃；

术语“杂芳基”用于表示取代的或未取代的芳族碳环基，其环结构包括1-4个杂原子；也用于表示具有两个或者多个环的芳族碳环基；

虚线和粗线用于表示一个或多个立体中心的化学结构，指示化学结构中立体中心的绝对立体化学结构；