[发明专利]一种槐角苷的药物用途

说明书

技术领域

本发明是涉及一种槐角苷的新药物用途，属于医药技术领域。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是由肝细胞内脂肪蓄积过多所致的常见肝脏疾病，当肝组织中脂类含量超过肝湿重的10％～15％，或在组织学上超过50％的肝细胞出现脂肪浸润，即可诊断为脂肪肝。最近的研究表明：脂肪肝人群中的发病率约为1.85～5.2％/年，成年人中高达8.9～23.1％患有NAFLD。NAFLD是一个慢性的持续发展过程，可从单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化等病理过程发展，并且与胰岛素抵抗、高血脂、动脉粥样硬化、内皮功能障碍和冠心病等心血管疾病的发生密切相关并相互影响。目前用于治疗脂肪肝的药物包括胰岛素增敏剂、降脂药、减肥药、抗氧化药物及熊去氧胆酸等。维生素E作为抗氧化剂也用于脂肪肝的防治，为美国FDA推荐的唯一脂肪肝药物。可是至今包括维生素E、二甲双胍等药物均没有被临床证明有改善脂肪肝病人肝功能和脂肪样变的作用。因此，临床急需安全有效的治疗NAFLD的药物。

肝X受体(1iver X receptors，LXR)包括LXRα和LXRβ两种同源亚型，是配体激活的核受体转录因子超家族成员。研究表明：LXRβ广泛表达于各组织器官；LXRs作为一种配体激活转录因子，调节下游靶基因的表达，影响机体胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、脂肪酸代谢等许多生理功能；LXR的配体结合域可以与多种化合物结合，并调控其激活转录活性，因此LXR为理想的药物靶点；利用特异性配体调节LXR转录功能，可能达到调节细胞内糖脂代谢平衡而治疗高脂血症、动脉粥样硬化、糖尿病等代谢性疾病。

目前研究较多的LXR配体多为LXRα和LXRβ的双重激动剂，如T0901317和GW3965，动物实验证明：这些配体具有显著的降低血清胆固醇作用，但同时也促进肝脏脂肪酸合成，从而增加血清和肝脏甘油三酯含量，增大肝脏体积，会造成严重脂肪肝；因此，开发LXR拮抗剂或组织特异激动剂成为了当今医药研究的目标。

槐角苷，是从槐角提取的化合物，为白色针尖状结晶，难溶于水、乙醇，稍溶于热乙醇，溶于吡啶、稀碱，不溶于乙酸乙酯、丙酮，其化学结构式如下所示：

目前，关于槐角苷的药理活性报道主要是抗炎、抗肿瘤和抗氧化作用，至今未见槐角苷具有肝X受体-β(LXRβ)拮抗活性的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供槐角苷的一种新药物用途，以拓展槐角苷的应用价值。

本发明所述的槐角苷的药物用途，是指以槐角苷作为活性成分用于制备肝X受体-β(LXRβ)拮抗剂。

进一步说，本发明所述的槐角苷的药物用途，是指以槐角苷作为活性成分用于制备预防、缓解和/或治疗由LXRβ介导的代谢性疾病的药物。

更进一步说，所述的代谢性疾病包括但不限于：代谢综合征、糖尿病(更佳地为Ⅱ型糖尿病)、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、脂肪肝和/或它们的并发症。

作为优选方案，以槐角苷作为活性成分用于制备治疗脂肪肝的药物。

本领域技术人员应理解，本发明中所述的槐角苷可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料获得，比如化学合成或从植物中提取分离等。

本发明所述药物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都是可以的，包括但不限于：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。

与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

本发明的实验结果表明：槐角苷能够选择性的抑制LXRβ的转录活性，具有明显的抑制脂肪细胞分化的体外效果，以及阻断高脂餐诱导的C57BL/6小鼠体重增加、抑制体脂肪细胞的体积增加、改善小鼠空腹血糖、胰岛素抵抗和小鼠的血脂异常等体内效果，可通过选择性的抑制LXRβ的转录活性达到预防、缓解和/或治疗由LXRβ介导的代谢性疾病，可望开发为一种低毒高效的LXRβ拮抗剂及用于制备预防、缓解和/或治疗由LXRβ介导的代谢性疾病的药物，尤其可望开发为一种制备治疗脂肪肝的药物。

附图说明

图1A体现了槐角苷对核受体LXRα转录活性的影响；1B体现了槐角苷对核受体LXRβ转录活性的影响。

图2A和图2B分别体现了LXR激动剂GW3965与LXRα和β的结合作用，图2C体现了槐角苷与LXRα和β的结合作用。

图3体现了槐角苷对肥胖小鼠脂肪细胞体积的减小作用。