[发明专利]一种5,6,7,8‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法。

背景技术

吡啶并嘧啶类化合物是一类具有显著生物活性的氮杂环化合物，在医药和农药领域有着广泛应用。众多的药理学研究表明，此类化合物可以用于杀菌、消炎、抗通风、抗过敏、抗肿瘤、抗心脑血管疾病、植调和杀虫剂等方面。其中，吡啶并嘧啶类化合物是良好的二氢叶酸还原酶抑制剂，对肿瘤、白血病和一些神经性疾病的治疗效果尤其突出。近年来，部分化合物已经商品化，例如镇静剂(pirenperone)、抗过敏剂(barmastine)和抗溃疡药物等。因此，吡啶并嘧啶的合成一直得到广泛的关注。

传统的5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法是以2-氨基-3-脒基吡啶、丙酸酐为原料，经过多步分子间缩合、脱水步骤来构建目标化合物。然而，此方法步骤繁琐，收率较低(B.Vercek,M.J.Org.Chem.1979,44,1695-1699)。此外，还有利用环戊酰胺和甲酰胺作为原料，在三氯氧磷的作用下，通过脱水缩合得到产物。其中，三氯氧磷具有催泪、高毒和强腐蚀性，容易引起环境污染、严重威胁人的生产和生活安全，所以在工业应用中受到极大限制(G.Jones,S.P.Stanforth,Organic Reaction,2000,56)。

近些年，关于合成5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的方法也陆续被报道，主要有：(1)2-氨甲基-3-(2-硝基苯基)-丙烯酸甲酯与甲酰胺的多步反应，其中同样利用到了三氯氧磷进行关环得到目标产物。(S.Nag,S.Madapa,S.Batra,Synthesis,2008,1,101-109)；(2)2-哌啶酮-3-甲酸乙酯和胍的缩合反应制备四氢吡啶并嘧啶酮胺，在碳酸钾的作用下，一步反应达到了中等收率(K.Radhakrishnan,N.Sharma,L.M.Kundu,RSC Adv.,2014,4,15087-15090)。但是，以上技术仍然存在合成步骤复杂、条件难以控制和底物受限的缺点。

发明内容

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法，包括如下步骤：

在反应器中，加入化合物1、化合物2、金属催化剂、配体和溶剂，再加入碱为促进剂，通入惰性气体，在40～150℃下搅拌反应1～48小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，粗产物经柱层析提纯得到5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物；

所述的化合物1是指具有式(1)所示结构的化合物；所述的化合物2是指具有式(2)结构的芳香腈或烷基腈；

式中，X和Y为碳原子或氮原子；R¹和R²为甲基或氢；R³为丁基、环丙基、苯基、2-噻吩基、3-氟苯基、3-腈基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-N,N-二甲基苯基或4-三氟甲基苯基。

上述合成方法所涉及的部分反应方程式如下：

所述的化合物1优选为2-氨基-3-羟甲基吡啶，2-羟甲基-3-氨基吡啶，6-甲基-2-氨基-3-羟甲基吡啶或1-(2-氨基吡啶)乙醇。

所述的反应器优选schlenk管(史兰克管)；所述的惰性气体为氮气或氩气。

所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:(1～20)；优选1:1.5。

所述的金属催化剂为醋酸铜、硫酸铜、氯化铁、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯、环辛二烯氯化铱、三氯化铱、十二羰基三钌、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌和双三苯基膦-1H-茚氯化钌中的一种或两种以上的混合。

所述的配体为三苯基膦、邻菲罗啉、1,4-双(二苯基膦)丁烷、2-苯基吡啶和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)中的一种或两种以上的混合。

所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、叔戊醇和水中的一种或两种以上的混合。