[发明专利]一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其制备方法，首先利用高碘酸盐对壳聚糖进行氧化处理，得到了不同分子量、壳聚糖链上含有邻二醛功能基团的醛化壳聚糖，进一步以DMSO做溶剂，亚氯酸作为氧化剂，将邻二醛功能基团氧化成邻二羧基化壳聚糖，羧基化壳聚糖与力可拉敏进行酯化反应既得本发明靶向药物。本发明药物可以通过嗅区黏膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液或脑部，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，被直接吸收入脑，具有如下特点：起效快；无须注射给药；避免肝脏首过效应；应用定量装置，使用方便。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其制备方法。

背景技术

老年性痴呆(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆缺损和认知障碍为主要临床表现的老年性神经退行性疾病，其病理特征为细胞外淀粉样肽(β-Amyloid peptide，Aβ)大量沉积为主的老年斑(Senileplaques，SP)、细胞内磷酸化的tau蛋白为主的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFT)和胆碱能神经元为主的中枢神经细胞的大量变性和丢失。虽然AD的发病机制尚未完全阐明，但胆碱能假说和Aβ假说最受关注。

目前，AD药物治疗尤其是改善认知功能的药物仍以抗乙酰胆碱酯酶制剂为主，已有几种合成药物，例如他克林(tacrine)，多奈哌齐(donepezil)和基于天然产物的卡巴拉汀(rivastigmine)被用来治疗由AD引起的认知功能障碍和记忆力减退，从中草药石蒜中提取的加兰他敏和其他的石蒜生物碱也被证实具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用。但这些化合物引起胃肠道紊乱、肝脏和全身毒副作用大及存在生物利用度低问题。因此，研究人员必须在自然资源中寻找更好的乙酰胆碱酯酶抑制剂和其他抗痴呆药物。

力可拉敏是一种石蒜生物碱，又称石蒜胺碱。片状结晶(丙酮)，易溶于水，溶于乙醇，其盐易水解。存在于石蕊科植物石蒜(Lycoris radiate Herb)的鳞茎，紫花石蕊(L.squamigera Maxim)的鳞茎，铁色箭(L.sanguinea Maxim.)的鳞茎。有抑制胆碱酯酶的作用，对中枢性M-及N-胆碱能受体有兴奋作用。迄今为止，对力可拉敏的药理，特别是胆碱酯酶的抑制作用国内外都有了些研究；此外，从石蒜资源中提取、或者化学合成方面的研究开展的比较多；并研究了含量的测量方法，有高效液相色谱法、气相色谱-质谱法、流动注射化学发光法、薄层层析及纸层析鉴别法和紫外分光光度法。研究表明：力可拉敏具有胆碱酯酶抑制作用，但其体内分布广泛、存在较多的外周副作用，目前尚无用于老年性痴呆的研究。此外，血脑屏障的存在限制了它们应用于临床，而对于如何增强力可拉敏血脑屏障通透性与脑靶向性、提高生物利用度、降低其毒副作用的研究尚属罕见。

发明内容

本发明针对现有治疗老年痴呆药物存在的血脑屏障的缺点，目的在于提供一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物，以消除血脑屏障的存在使药物无法进入脑组织的缺点。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物，其结构式如式I所示：

式I

其中X的范围为2-30，Y的范围为2-20，Z的范围为10-50。

所述的力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物通过羧基化壳聚糖与力可拉敏进行酯化反应合成得到，合成路线为：

其中R-OH为力可拉敏；X的范围为2-30，Y的范围为2-20，Z的范围为10-50。

所述的羧基化壳聚糖为邻二羧基化壳聚糖(CS-COOH)，其结构如式II所示：

式II