[发明专利]大别山五针松的树皮提取物及其制备方法和在制药中的用途

说明书

本发明属中药领域，涉及大别山五针松的树皮提取物。本发明从松科（Pinaceae）松属（Pinus）植物大别山五针松（Pinus dabeshanensis Cheng et Law）的树皮中提取、分离获得下式结构的具有蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制活性的二萜类化合物，经体外生物活性测试证明此类化合物具有显著的PTP1B抑制活性。可用于制备制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其并发症和其他PTP1B介导的疾病药物。

技术领域

本发明属中药领域，涉及大别山五针松的树皮提取物及其制备方法和在制药中的用途，本发明从大别山五针松（Pinus dabeshanensis）的树皮中提取分离得到异海松烷型和松香烷型二萜化合物，经生物活性测试表明该类化合物可显著抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），可用于制备预防或治疗PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或该类药物的先导化合物。本发明还涉及该类化合物的制备方法。

背景技术

现有技术公开了蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase, PTP）是调节细胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族，与细胞增殖和胞内多种信号转导过程密切相关（Fischer et al, Science 1991, 253: 401-406）。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（proteintyrosine phosphatase 1B, PTP1B）广泛分布于多种人体组织中，全长约50 KDa，是最早被纯化和确定生物学特征的PTP家族成员之一（Charbonneau et al, Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 1989, 86: 5252–5256）。PTP1B表达的改变与人类糖尿病、肥胖症和癌症等疾病相关。

糖尿病（diabetes mellitus）和肥胖症（obesity）是严重威胁人类身体健康的内分泌紊乱性代谢类疾病，常伴随着外周组织细胞对胰岛素敏感性的降低（即胰岛素抵抗），引起肌肉、肝脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。根据糖尿病的发病机制，目前一般将糖尿病分为I型糖尿病（胰岛素依赖型，IDDM）与II型糖尿病（非胰岛素依赖型，NIDDM）。其中II型糖尿病占90%以上，胰岛素抵抗是II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。研究表明，PTP1B可使激活的胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化，在胰岛素和瘦素的信号传导过程中起着重要的负调控作用（Kenndy et al, Science 1999, 283: 1544–1548）。PTP1B的过度表达将会导致胰岛素和瘦素信号的变化，从而导致糖尿病和肥胖症的发生。因此，PTP1B可视为治疗糖尿病和肥胖症等相关疾病的重要的药物靶点（Johnson et al., Nat.Rev. Drug. Discov. 2002, 1: 696–709）。寻找PTP1B的特异性抑制剂，通过抑制PTP1B的活性来提高外周组织对胰岛素的敏感性，对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。

另有研究发现PTP1B在包括慢性髓细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在内的若干癌细胞中都有过量表达和水平提高现象（Liu et al., J. Biol. Chem. 1996,271, 31290–31295; Kenneth et al., Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 2965–2975;Weiner te al., J. Natl. Cancer Inst. 1996, 86, 372–378），说明PTP1B在这些癌症细胞中起着调控激酶活性的作用。因此，PTP1B的抑制剂可用于治疗或预防癌症或在癌症发展时用于减缓其进展。还有研究表明PTP1B抑制剂可用于治疗或预防神经退行性疾病。